Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Östrogen-Gestagen-Kombinationen zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien ein erhöhtes Risiko für Leberkarzinome nachgewiesen werden konnte, welches vorwiegend bei nicht an Leberzirrhose erkrankten und HBV und HCV negativen Frauen bei Langzeitgebrauch (>6 Jahre) beobachtet wurde.
Ethinylestradiol
Bei Versuchstieren zeigte Ethinylestradiol bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt, welcher als Spezies-spezifisch gilt; Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet. Die Übertragung dieser tierexperimentellen Resultate auf den Menschen ist umstritten.
Cyproteronacetat
Systemische Toxizität
In den üblichen Studien zur chronischen Toxizität zeigen die präklinischen Daten keine speziellen Risiken für den Menschen.
Embryotoxizität/Teratogenität
Untersuchungen zur Embryotoxizität der Wirkstoffkombination zeigten keine Wirkungen, die auf einen teratogenen Effekt bei Behandlung während der Organogenese vor der Entwicklung der externen Genitalien hindeuten. Die Verabreichung von Cyproteronacetat während der hormonempfindlichen Differenzierungsphase der Sexualorgane führte bei höheren Dosierungen zu Anzeichen einer Feminisierung männlicher Föten. Die Beobachtung neugeborener männlicher Kinder, welche in utero Cyproteronacetat ausgesetzt gewesen waren, zeigt keine Anzeichen einer Feminisierung.
Genotoxizität und Karzinogenität
Anerkannte first-line Tests zur Genotoxitität ergaben negative Resultate für Cyproteronacetat. Weitere Tests zeigten jedoch, dass Cyproteronacetat in Leberzellen von Ratten und Affen sowie bei frisch isolierten menschlichen Hepatozyten DNS-Addukte (und eine Zunahme der Reparaturaktivität der DNS) verursachen konnte, der DNS-Addukte-Level in Hundeleberzellen war äusserst gering.
Diese Bildung von DNA-Addukten trat bei systemischen Expositionen auf, die bei den empfohlenen Dosierungsschemen für Cyproteronacetat erwartet werden könnten. Als in vivo Folgen der Behandlung mit Cyproteronacetat kam es zu einer grösseren Häufigkeit von fokalen, möglicherweise präneoplastischen Leberläsionen, in denen bei weiblichen Ratten die zellulären Enzyme verändert waren, sowie zu einer Zunahme der Mutationshäufigkeit bei transgenen Ratten, die ein bakterielles Gen als Mutationsziel trugen.
Insgesamt lassen die Ergebnisse keinen Einwand gegen die Verwendung von Cyproderm beim Menschen zu, wenn es gemäss den Angaben für die entsprechende Indikation und in der empfohlenen Dosierung eingesetzt wird.