Pharmakokinetik

Absorption
Nach Start der Zoledronsäure-Infusion erhöht sich die Plasmakonzentration des Wirkstoffs schnell, wobei die Plasmaspitzenkonzentration am Ende der Infusionszeit erreicht wird. Es folgt ein schneller Rückgang auf <10% der Plasmaspitzenkonzentration nach 4 h und auf <1% nach 24 h, gefolgt von einem längeren Zeitraum mit sehr niedrigen Konzentrationen, die nicht über 0.1% der Plasmaspitzenkonzentration hinausgehen, bevor am Tag 28 die zweite Infusion des Wirkstoffs erfolgt.
Distribution
Innerhalb der ersten 24 h werden 39±16% der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden. Die Restmenge ist an Knochengewebe gebunden.
Zoledronsäure zeigt geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen, bei einem mittleren Blut/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0.59 in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/ml bis 5000 ng/ml. Die Plasmaproteinbindung ist gering, mit einer ungebundenen Fraktion im Bereich von 60% bei 2 ng/ml bis 77% bei 2000 ng/ml Zoledronsäure.
Eine Verlängerung der Infusionszeiten von 5 auf 15 min führt zu einer Abnahme der Zoledronsäurekonzentration am Ende der Infusion um 30%, hat aber keinen Einfluss auf die AUC.
Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Zoledronsäure zwischen den Patienten hoch.
Metabolismus
Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. Zoledronsäure wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Aus dem Knochengewebe wird Zoledronsäure sehr langsam zurück in den systemischen Kreislauf abgegeben und mit einer Halbwertszeit (t½γ) von mindestens 146 h über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosierung 5.04±2.5 l/h.
Elimination
Die Ausscheidung von intravenös verabreichter Zoledronsäure verläuft in zwei Phasen: Eine schnelle, biphasige Elimination aus der systemischen Zirkulation mit Halbwertszeiten von 0.24 h (t½α) und 1.8 h (t½β), gefolgt von einer langandauernden Eliminationsphase. Auch nach Mehrfachgabe (alle 28 Tage) kommt es nicht zu einer Akkumulation des Wirkstoffs im Plasma.
In Tierstudien wurden <3% der verabreichten Dosis in den Faeces wiedergefunden.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Zoledronsäure ist Dosis-unabhängig.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Hyperkalzämie: Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit Hyperkalzämie liegen nicht vor.
Patienten mit Leberinsuffizienz: Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen nicht vor. Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. In Tierstudien wurden <3% der verabreichten Dosis in den Faeces wiedergefunden. Dies deutet darauf hin, dass die Leberfunktion keine relevante Rolle für die Pharmakokinetik von Zoledronsäure spielt.
Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75±33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84±29 ml/min (von 22 bis 143 ml/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 ml/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 ml/min betragen würde. Die Anwendung von Zoledronat Fresenius Onco ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Einfluss von Geschlecht, Alter und Rasse
Die drei pharmakokinetischen Studien, die bei Krebspatienten mit Knochenmetastasen durchgeführt wurden, lassen keinen Einfluss von Geschlecht, Rasse, Alter (Bereich 38 bis 84 Jahre) und Körpergewicht auf die gesamte Zoledronsäure-Clearance erkennen.