Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10BD11
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Linagliptin ist ein Inhibitor des Enzyms DPP-4 (Dipeptidylpeptidase 4, EC 3.4.14.5), das an der Inaktivierung der Inkretinhormone GLP-1 und GIP (Glukagon-artiges Peptid-1 und Glukose-abhängiges insulinotropes Polypeptid) beteiligt ist. Diese Hormone werden von dem Enzym DPP-4 rasch abgebaut. Beide Inkretinhormone sind an der physiologischen Steuerung des Glukosehaushalts beteiligt. Die Inkretine werden den ganzen Tag über in geringer basaler Menge sezerniert. Unmittelbar nach einer Mahlzeit steigen ihre Spiegel an. Bei normalem und erhöhtem Blutzuckerspiegel steigen GLP-1 und GIP die Biosynthese von Insulin und dessen Sekretion aus den Betazellen des Pankreas. Ausserdem reduziert GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen des Pankreas; dies führt zu einer Verminderung der Glukose-Freisetzung aus der Leber.
Linagliptin bindet reversibel an DPP-4 und führt so zu einem anhaltenden Anstieg der Inkretinspiegel und zu einer Verlängerung der Aktivität dieser Hormone. Je nach Blutzuckerspiegel steigert Linagliptin die Insulinsekretion und verringert die Glukagonsekretion. Auf diese Weise verbessert es die Blutzuckereinstellung. Linagliptin bindet selektiv an DPP-4 und weist für dieses in-vitro eine mehr als 10'000-mal stärkere Selektivität auf als für DPP-8 oder DPP-9.
Metforminhydrochlorid ist ein Biguanid mit blutzuckersenkenden Wirkungen und bewirkt eine Senkung sowohl des basalen und postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.
Metforminhydrochlorid kann via 3 Mechanismen wirken:
1.Verminderung der hepatischen Glukose-Produktion durch Hemmung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse
2.in der Muskulatur durch Steigerung der Insulinsensitivität, Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung
3.Hemmung der intestinalen Absorption der Glukose.
Metforminhydrochlorid erhöht die Transportkapazität von allen bisher bekannten Arten von membranständigen Transportproteinen für Glukose (GLUTs).
Bei Menschen, unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, hat Metforminhydrochlorid günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen: Metforminhydrochlorid reduziert Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegel.
Klinische Wirksamkeit
Linagliptin als Zusatztherapie zu Metformin
Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin in Kombination mit Metformin wurden in einer 24 Wochen dauernden, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie geprüft. Ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8% konnte durch Linagliptin eine signifikante Verbesserung des HbA1c-Werts erzielt werden (Veränderung -0.64% verglichen mit Placebo).
Linagliptin bewirkte auch Verbesserungen der Nüchtern-Plasmaglukose (NPG) um -21.1 mg/dl (-1.2 mmol/l) sowie der Glukosewerte 2 Stunden postprandial (PPG). Bei den Patienten, die Linagliptin erhielten, wurde eine ähnliche Hypoglykämie-Inzidenz beobachtet wie bei den Patienten unter Placebo.
In einer 24-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie zeigte die Kombinationstherapie Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich plus Metformin (500 mg oder 1000 mg zweimal täglich) eine signifikante Verbesserung der Blutzuckerkontrolle im Vergleich zu den Monotherapien; Zusammenfassung siehe Tabelle 2.
Tabelle 2 Blutzucker-Parameter bei der Schlussuntersuchung nach 24 Wochen je für Linagliptin und Metformin nach alleiniger Gabe und in Kombination bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus, die durch Diät und körperliche Bewegung unzureichend kontrolliert waren.

* Tägliche Gesamtdosis von Linagliptin = 5 mg
Die mittleren Senkungen gegenüber dem Ausgangswert des HbA1c waren in der Regel grösser für Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert. Die Auswirkungen auf die Blutfette waren in der Regel neutral. Die Abnahme des Körpergewichts mit der Kombination Linagliptin plus Metformin war ähnlich wie bei Metformin allein oder unter Placebo; Patienten, die Linagliptin allein erhielten, zeigten keine Änderung gegenüber dem Ausgangswert. Die Inzidenz von Hypoglykämien war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar (Placebo 1.4%, Linagliptin 5 mg 0%, Metformin 2.1% und Linagliptin 2.5 mg plus Metformin zweimal täglich 1.4%).
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich versus 5 mg einmal täglich in Kombination mit Metformin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin-Monotherapie wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über 12 Wochen Dauer ausgewertet. Linagliptin (2.5 mg zweimal täglich und 5 mg einmal täglich) zusätzlich zu Metformin führte zu einer signifikanten Verbesserung der glykämischen Parameter im Vergleich zu Placebo.
Die Gabe von Linagliptin 5 mg einmal täglich und 2.5 mg zweimal täglich führte zu einer vergleichbaren HbA1c Reduktion von im Mittel 0.80% (von einem Ausgangswert von 7.98%) unter Linagliptin 5 mg einmal täglich gegenüber einer Reduktion von im Mittel 0.74% (von einem Ausgangswert von 7.96%) unter Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich (Unterschied: 0.06%, 95% CI [0.07; 0.19]. Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämien bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, war mit Placebo vergleichbar. Das Körpergewicht unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.
Linagliptin in Kombination mit Metformin und Insulin
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin (5 mg einmal täglich) wurden in einer 24-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie zusätzlich zu Insulin und mit oder ohne Metformin ausgewertet. In dieser Studie erhielten 83% der Patienten Metformin in Kombination mit Insulin. Mit Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin wurden in dieser Subgruppe signifikante Verbesserungen des HbA1c erzielt. Die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug -0.68% (95% Cl: -0.78, -0.57) (mittlerer HbA1c–Ausgangswert: 8.28%) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin. Das Körpergewicht veränderte sich gegenüber dem Ausgangsgewicht in beiden Gruppen nicht signifikant.
Die Kombination von Jentadueto mit Sulfonylharnstoffen wurde klinisch nicht untersucht. Ergebnisse von Studien, die mit der freien Kombination von Linagliptin mit Metformin und einem SH gemacht wurden, sind in der Fachinformation von Trajenta beschrieben.
Linagliptin als Zusatztherapie bei älteren Patienten (Alter: ≥70 Jahre) mit Typ 2 Diabetes mellitus
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei älteren Patienten (Alter: ≥70 Jahre) mit Typ 2 Diabetes mellitus wurde in einer 24-wochigen doppelblinden Studie im Vergleich zu Placebo untersucht. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Werts um -0.64% (95%-KI -0.81, -0.48, p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo, bezogen auf einen mittleren Ausgangswert des HbA1c von 7.8%.
Insgesamt wurden in der Placebogruppe bei 60 Patienten (75.9%) unerwünschte Ereignisse berichtet, während in der Linagliptin-Gruppe bei 123 Patienten (75.9%) unerwünschte Ereignisse berichtet wurden. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die häufigste Nebenwirkung über Placebo hinaus war Hypoglykämie (16.5% Placebo; 22.8% Linagliptin), gefolgt von Nasopharyngitis (8.9% Placebo; 10.5% Linagliptin). Es gab keine Hinweise auf besondere Sicherheitsbedenken bei älteren Patienten.
In einer Analyse von gepoolten Daten älterer Patienten (Alter ≥70 Jahre) mit Typ 2 Diabetes mellitus, die Metformin und Basalinsulin als Basistherapie erhielten, führte Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin (n=93 Patienten) zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Werts um -0.81 (KI: -1.01, -0.61) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin (n=90 Patienten), bezogen auf die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (mittlerer HbA1c-Ausgangswert 8.13%). Die Inzidenz von Hypoglykämien bei Patienten ≥70 Jahre betrug 37.2% unter Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin vs. 39.8% unter Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin.
Klinische Sicherheitsstudien
Kardiovaskuläre Sicherheit
Es wurden zwei randomisierte Studien an insgesamt knapp 13'000 Typ 2-Diabetikern durchgeführt, mit welchen die Nichtunterlegenheit von Linagliptin bezüglich kardiovaskulärer Risiken im Vergleich zu Placebo (CARMELINA) bzw. im Vergleich zu Glimepirid (CAROLINA) gezeigt werden sollte. Primärendpunkt war in beiden Studien der kombinierte Endpunkt «3-Punkt-MACE», d.h. kardiovaskulärer Tod, nicht-letaler Myokardinfarkt oder nicht-letaler Schlaganfall. In beiden Studien fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2.2 Jahren bzw. 6.25 Jahren für Linagliptin kein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse.
Renale Sicherheit
In der oben genannten CARMELINA-Studie (mit insgesamt rund 7000 Teilnehmern) wurde, als Haupt-Sekundärendpunkt, auch die renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo untersucht. Eingeschlossen waren Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung oder makrovaskulärer Erkrankung. 62% der Patienten wiesen eine Niereninsuffizienz auf. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) lag bei etwa 19 % der Population bei ≥45 bis < 60 ml/min/1,73 m2, bei 28 % bei ≥30 bis < 45 ml/min/1,73 m2 und bei 15 % bei <30 ml/min/1,73 m2.
Bezüglich des kombinierten Endpunktes terminale Niereninsuffizienz, anhaltende Abnahme der eGFR um ≥40 % oder Tod infolge Nierenversagens fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2.2 Jahren unter Linagliptin im Vergleich zu Placebo kein erhöhtes Risiko für solche renalen Ereignisse. Für eine Progression der Albuminurie lag die geschätzte Hazard Ratio bei 0,86 (95% KI 0,78, 0,95).
Kinder und Jugendliche
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin 5 mg, einmal täglich bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus, wurde über 26 Wochen im Rahmen der DINAMO-Studie, einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie, untersucht. Daran schloss sich eine aktive sicherheitsbezogene Verlängerungsphase von bis zu 52 Wochen an. Die Studienteilnehmer waren mit Metformin (51,0%), einer Kombination aus Metformin und Insulin (40,1%), Insulin (3,2%) vorbehandelt oder Therapie-naiv. Der mittlere HbA1c-Wert zu Studienbeginn betrug 8,03 %.
Primärer Endpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c-Wertes vom Ausgangswert bis zum Ende von Woche 26, unabhängig von einer Rescue-Therapie oder einem Behandlungsabbruch. Die Behandlung mit Linagliptin 5 mg führte zu keiner signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes. Der Behandlungsunterschied der bereinigten mittleren HbA1c-Veränderung zwischen Linagliptin (N=52) und Placebo (N=53) betrug -0,34 % (95%-KI -0,99; 0,30; p = 0,2935). Die bereinigte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert betrug 0,33 % bei den mit Linagliptin behandelten Patienten und 0,68 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.