Interaktionen

Allgemein
Bei gesunden Probanden verändert die gleichzeitige Anwendung multipler Dosen von Linagliptin (10 mg einmal täglich) und Metformin (850 mg zweimal täglich) weder die Pharmakokinetik von Metformin noch von Linagliptin.
Pharmakokinetischen Studien zu Interaktionen mit Jentadueto wurden nicht durchgeführt, es liegen jedoch Studien mit den einzelnen Wirkstoffen von Jentadueto, Linagliptin und Metformin, vor.
Linagliptin
In-vitro-Untersuchungen von Arzneimittel-Interaktionen
Linagliptin ist ein schwacher bis mittelstarker Hemmer von CYP3A4. Andere CYP-Isoenzyme werden dagegen nicht gehemmt. Linagliptin ist kein Induktor von CYP-Isoenzymen.
Linagliptin ist ein Substrat des P-Glykoproteins und hemmt mit geringer Potenz den durch P-Glykoprotein vermittelten Transport von Digoxin. Aufgrund dieser Befunde und Ergebnissen der in-vivo-Studien zu Arzneimittel-Interaktionen gelten durch Linagliptin in therapeutischen Konzentrationen verursachte Interaktionen mit anderen P-gp-Substraten als unwahrscheinlich.
In-vivo-Untersuchungen von Arzneimittel-Interaktionen
Induktoren von CYP3A4 oder P-Glykoprotein (z.B. Rifampicin) bewirken eine Verringerung der Linagliptin-Exposition auf subtherapeutische und wahrscheinlich unwirksame Konzentrationen. Es wird geraten, Patienten, die derartige Medikamente benötigen, ein anderes Medikament als Linagliptin zu verordnen. Gemäss Hinweisen aus in-vivo-Studien besteht nur eine geringe Neigung zu Arzneimittelinteraktionen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp und organischen Kationentransportern (OCT). Auf Basis der Ergebnisse der beschriebenen pharmakokinetischen Studien wird für Linagliptin keine Dosisanpassung empfohlen.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Linagliptin
Metformin: Die gleichzeitige Anwendung von dreimal täglich 850 mg Metformin zusammen mit einmal täglich 10 mg Linagliptin führte bei gesunden Probanden zu keiner klinisch bedeutsamen Veränderung der Pharmakokinetik von Linagliptin.
Sulfonylharnstoffe: Die Steady-State-Pharmakokinetik von 5 mg Linagliptin wurde durch die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 1.75 mg Glibenclamid (Glyburid) nicht verändert.
Ritonavir: Die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis von 5 mg Linagliptin und mehrfacher Dosen von 200 mg Ritonavir, einem wirksamen Inhibitor von P-Glykoprotein und CYP3A4, erhöhte die AUC- und Cmax-Werte von Linagliptin um etwa das 2 bzw. 3fache. Der ungebundene Anteil, üblicherweise weniger als 1% der therapeutischen Dosis von Linagliptin, war nach der gleichzeitigen Anwendung von Ritonavir um das 4 bis 5fache erhöht. Simulationen von Steady-State-Plasmakonzentrationen von Linagliptin mit und ohne Ritonavir zeigten, dass der Anstieg der Exposition nicht mit einer erhöhten Akkumulation verbunden ist. Diese pharmakokinetischen Veränderungen bei Linagliptin wurden als klinisch nicht relevant eingestuft. Demnach sind klinisch relevante Interaktionen mit anderen P-Glykoprotein-/CYP3A4-Inhibitoren nicht zu erwarten.
Rifampicin: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin und Rifampicin, einem wirksamen Induktor von P-Glykoprotein und CYP3A4, führte zu einem um 39.6% und 43.8% verringerten AUC- bzw. Cmax-Wert von Linagliptin im Steady-State sowie einer Verringerung der DPP-4-Inhibition um etwa 30% bei Vorliegen des Talspiegels. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken P-Glykoprotein- oder CYP3A4-Induktoren unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere, wenn diese langfristig angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glykoproteinen und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.
Wirkungen von Linagliptin auf andere Arzneimittel
Metformin: Die gleichzeitige tägliche Anwendung mehrfacher Dosen von 10 mg Linagliptin mit 850 mg Metformin, einem OCT-Substrat, führte zu keinem relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin bei gesunden Probanden. Demnach ist Linagliptin kein Inhibitor von OCT-vermitteltem Transport.
Sulfonylharnstoffe: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher oraler Dosen von 5 mg Linagliptin und einer oralen Einzeldosis von 1.75 mg Glibenclamid (Glyburid) führte zu einer klinisch nicht relevanten Verringerung der AUC- und Cmax-Werte von Glibenclamid um 14%. Da Glibenclamid hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert wird, unterstützen diese Daten die Schlussfolgerung, dass Linagliptin kein CYP2C9-Inhibitor ist. Klinisch bedeutsame Interaktionen mit anderen Sulfonlyharnstoffen (z.B. Glipizid, Tolbutamid und Glimepirid), die wie Glibenclamid vorwiegend über CYP2C9 abgebaut werden, sind nicht zu erwarten.
Digoxin: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin mit mehrfachen Dosen von 0.25 mg Digoxin hatte bei gesunden Probanden keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Demnach ist Linagliptin in-vivo kein Inhibitor des P-Glykoprotein-vermittelten Transports.
Warfarin: Tägliche mehrfache Dosen von 5 mg Linagliptin bewirkten keine Änderung der Pharmakokinetik von S(-) oder R(+)-Warfarin, einem CYP2C9-Substrat, das als Einzeldosis angewendet wurde. Es gibt keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon.
Simvastatin: Tägliche mehrfache Dosen von Linagliptin hatten bei gesunden Probanden eine minimale Wirkung auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Simvastatin, einem sensitiven CYP3A4-Substrat. Nach gleichzeitiger Anwendung einer supratherapeutischen Dosis von 10 mg Linagliptin und 40 mg Simvastatin täglich über einen Zeitraum von 6 Tagen erhöhten sich die Plasma-AUC-Werte von Simvastatin um 34% und die Plasma-Cmax-Werte um 10%.
Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Anwendung mit 5 mg Linagliptin führte zu keinen Veränderungen der Steady-State-Pharmakokinetik von Levonorgestrel und Ethinylestradiol.
Metformin
Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.
Interaktionen, welche die Wirkung von Metformin beeinflussen
Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung:
Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetika, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.
Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung:
Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.
Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst.
Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.
ACE-Hemmern können den Blutzucker reduzieren.
Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.
Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.
Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin:
H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.
Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.
Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen
Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.
Iodhaltige Kontrastmittel:
Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Eine gleichzeitige Anwendung von Metformin mit:
·Substraten/Inhibitoren der OCT1 wie z.B. Verapamil kann die Wirksamkeit reduzieren.
·Induktoren der OCT1 wie z.B. Rifampicin können die gastrointestinale Absorption sowie die Wirksamkeit erhöhen.
·Substraten/Inhibitoren der OCT2 wie Cimetidin, Dolutegravir, Crizotinib, Olaparib, Daclatasvir, Vandetanib kann die renale Elimination erniedrigen und so zu einer erhöhten Plasmakonzentration führen.
Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Metformin Vorsicht angeraten, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, da sich die Plasmakonzentration von Metformin erhöhen kann. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Metformin in Erwägung zu ziehen, da Inhibitoren/Induktoren von OCT die Wirksamkeit von Metformin verändern können.
Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.
Interaktionen, welche die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen
Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.
Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.
Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.
Weitere Interaktionen
Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.