Pharmakokinetik

Jentadueto
Bioäquivalenz-Studien an gesunden Probanden zeigten, dass Jentadueto (die Kombination von Linagliptin und Metforminhydrochlorid) bioäquivalent mit der gleichzeitigen Verabreichung von Linagliptin und Metforminhydrochlorid als einzelne Tabletten ist.
Die Verabreichung von Jentadueto 2.5/1000 mg bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme führt zu keiner Veränderung in der Gesamtaufnahme von Linagliptin. Die AUC von Metformin war unverändert, jedoch verringerte sich bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme der Mittelwert der maximalen Serum-Konzentration von Metformin um 18%. Ausserdem wurde die maximale Serum-Konzentration um 2 Stunden verzögert erreicht. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich klinisch nicht relevant.
Die folgenden Angaben entsprechen den pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von Jentadueto.
Linagliptin
Die Pharmakokinetik von Linagliptin ist bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus charakterisiert worden. Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 5 mg an gesunde Probanden bzw. an Patienten wurde Linagliptin rasch resorbiert; die maximalen Plasmakonzentrationen (medianes tmax) wurden 1.5 Stunden nach der Einnahme erreicht.
Die Abnahme der Plasmakonzentration von Linagliptin erfolgt in mindestens zwei Phasen mit langer terminaler Halbwertszeit (terminale Halbwertszeit für Linagliptin mehr als 100 Stunden), die vor allem mit der sättigbaren, festen Bindung von Linagliptin an DPP-4 begründet ist und nicht zur Akkumulation der Substanz beiträgt. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Linagliptin, die nach oraler Verabreichung mehrerer Dosen von je 5 mg Linagliptin bestimmt wurde, beträgt ca. 12 Stunden. Bei einmal täglicher Verabreichung von 5 mg Linagliptin wird das Steady State nach der dritten Dosis erreicht. Die Plasma-AUC von Linagliptin nahm nach Verabreichung von 5-mg-Dosen im Steady-State um ca. 33% gegenüber der ersten Dosis zu. Die intraindividuellen und interindividuellen Variationskoeffizienten für die AUC von Linagliptin waren niedrig (12.6% bzw. 28.5%). Die Plasma-AUC von Linagliptin zeigte mit steigender Dosis einen unterproportionalen Anstieg. Die Pharmakokinetik von Linagliptin war im Allgemeinen bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus vergleichbar.
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt etwa 30%. Die gleichzeitige Einnahme von Linagliptin mit einer fettreichen Mahlzeit verlängerte die Zeit bis zum Erreichen der Cmax um 2 Stunden und senkte Cmax um 15%. Ein Einfluss auf die AUC 0-72h wurde jedoch nicht beobachtet.
Klinisch relevante Auswirkungen werden durch die Änderung von Cmax bzw. tmax nicht erwartet.
Daher kann die Anwendung von Linagliptin zu oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
Distribution
Das mittlere apparente Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State nach intravenöser Gabe einer Einmaldosis von 5 mg Linagliptin bei gesunden Probanden ca. 1110 Liter; dies zeigt, dass Linagliptin sich in grossem Umfang in die Gewebe verteilt. Die Plasmaproteinbindung von Linagliptin ist konzentrationsabhängig und nimmt von ca. 99% bei einer Konzentration von 1 nmol/l auf 75–89% bei ≥30 nmol/l ab. Hierin spiegelt sich eine Sättigung der Bindung an DPP-4 bei zunehmender Linagliptin-Konzentration wider. Bei hohen Konzentrationen, d.h. vollständiger Sättigung des DPP-4, waren 70–80% der Linagliptin-Menge an andere Plasmaproteine als DPP-4 gebunden; 20% bis 30% lagen somit ungebunden im Plasma vor.
Metabolismus
Nach Verabreichung einer oralen Dosis von 10 mg [14C]Linagliptin wurden ca. 5% der Radioaktivität mit dem Urin ausgeschieden. Die Elimination von Linagliptin erfolgt nur in geringem Masse durch Metabolisierung. Nachgewiesen wurde ein Hauptmetabolit mit einer im Vergleich zu Linagliptin relativen Exposition von 13.3% im Steady-State; er erwies sich als pharmakologisch inaktiv und trägt somit nicht zur Hemmwirkung von Linagliptin auf das DPP-4 Enzym im Plasma bei.
Elimination
Nach Verabreichung einer oralen [14C]Linagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden innerhalb von 4 Tagen ca. 85% der verabreichten Radioaktivität mit dem Stuhl (80%) oder dem Urin (5%) ausgeschieden. Die renale Clearance im Steady-State betrug ca. 70 ml/min.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
In einer offenen Multiple-Dose-Studie wurde die Pharmakokinetik von Linagliptin (5 mg) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz verschiedenen Grades mit der von gesunden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion verglichen. In die Studie wurden Patienten mit leichter (50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (30 bis <50 ml/min) oder schwerer (<30 ml/min) Niereninsuffizienz bzw. mit hämodialysepflichtiger ESRD eingeschlossen. Ausserdem wurden Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus mit stark eingeschränkter (<30 ml/min) und mit normaler Nierenfunktion mit einander verglichen. Die Kreatinin-Clearance wurde mittels Messung des Kreatiningehalts des 24-Stunden-Urins ermittelt oder mithilfe der Cockcroft-Gault-Formel aus dem Serumkreatinin berechnet.
Unter Steady-State-Bedingungen war die Exposition gegenüber Linagliptin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion mit der bei gesunden Probanden vergleichbar. Bei mässig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine mässige Zunahme der Exposition auf ungefähr das 1.7-fache im Vergleich zu den Kontrollpersonen beobachtet. Bei Typ-2-Diabetikern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition im Vergleich zu Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus mit normaler Nierenfunktion auf das 1.4-fache erhöht. Berechnungen der Steady-State-AUC von Linagliptin bei Patienten mit ESRD ergaben eine vergleichbare Exposition mit der von Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion. Es ist nicht zu erwarten, dass Linagliptin durch eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse in therapeutisch relevantem Umfang eliminiert wird. Eine Anpassung der Linagliptin-Dosis ist daher bei Patienten mit Niereninsuffizienz aller Schweregrade nicht erforderlich.
Leberfunktionsstörungen
Nach wiederholter Verabreichung von Linagliptin in Dosen von jeweils 5 mg wurden bei Patienten mit leichter, mässiger und schwerer Leberinsuffizienz (entsprechend Child-Pugh-Klassifikation) ähnliche mittlere AUC- und Cmax-Werte der Substanz ermittelt wie bei vergleichbaren gesunden Kontrollpersonen. Eine Anpassung der Linagliptin-Dosis ist bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz nicht erforderlich.
Body Mass Index (BMI)
Eine Dosisanpassung aufgrund des BMI ist nicht erforderlich. Einer populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus Phase-I- und Phase-II-Studien zufolge hatte der Body Mass Index keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Linagliptin.
Geschlecht
Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist nicht erforderlich. Einer populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus Phase-I- und Phase-II-Studien zufolge hatte das Geschlecht keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich. Einer populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus Phase-I- und Phase-II-Studien zufolge hatte das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin. Die Plasmakonzentrationen von Linagliptin bei älteren Probanden (65 bis 80 Jahre) waren mit denen bei jüngeren Probanden vergleichbar.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von 1 mg und 5 mg Linagliptin untersucht. Die beobachteten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Reaktionen stimmten mit denen überein, die bei erwachsenen Probanden beobachtet wurden. Die perorale Verabreichung von Linagliptin führte zu einer Exposition innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs. Das beobachtete Expositions-Wirkungs-Verhältnis war bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten insgesamt vergleichbar. Linagliptin 5 mg zeigte eine Überlegenheit gegenüber 1 mg in Bezug auf die Talwerte der DPP-4-Inhibition (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) und eine numerisch grössere Reduktion in Bezug auf die placebokorrigierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes (-0,63 % vs. -0,48 %, n. s.) nach 12 Wochen.
Ethnische Herkunft
Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Herkunft ist nicht erforderlich. Der kombinierten Analyse der vorliegenden pharmakokinetischen Daten von Patienten europäischer, hispanischer, afroamerikanischer und asiatischer Herkunft zufolge hatte die ethnische Zugehörigkeit keine erkennbaren Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Linagliptin. Einschlägige Phase-I-Studien ergaben zudem ähnliche pharmakokinetische Charakteristika von Linagliptin bei gesunden Japanern, Chinesen und Kaukasiern.
Metformin
Absorption
Nach einer oralen Dosis von Metformin, wird tmax innert 2.5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500-mg- oder 850-mg-Metforminhydrochlorid-Tablette beträgt bei gesunden Probanden etwa 50-60%. Nach oraler Gabe ist die Absorption von Metforminhydrochlorid sättigbar und unvollständig, was bei Dosen zwischen 500 mg und 2000 mg zu einem unterproportionalen Anstieg der Plasmakonzentrationen führt.
Bei den für Metforminhydrochlorid empfohlenen Dosen und Dosierungsschemata werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und betragen in der Regel weniger als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien erreichten die maximalen Plasmaspiegel von Metforminhydrochlorid (Cmax) selbst bei maximaler Dosierung nicht mehr als 4 µg/ml.
Durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wird die Absorption von Metforminhydrochlorid vermindert und leicht verzögert. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg wird eine um 40% geringere maximale Plasmakonzentration, eine 25%-ige Verminderung der AUC und eine 35 Minuten verlängerte Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar. Metforminhydrochlorid verteilt sich in Erythrozyten. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur gleichen Zeit ein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) schwankt zwischen 63-276 l.
Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.
Metabolismus
Metforminhydrochlorid wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert.
Elimination
Die renale Clearance von Metforminhydrochlorid beträgt >400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metforminhydrochlorid durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach oraler Einnahme beträgt die terminale Halbwertszeit ca. 6.5 Stunden, im Vollblut ca. 17.6 Stunden.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance im Verhältnis zu Kreatinin vermindert, damit verlängert sich die Eliminations-Halbwertszeit, was zu erhöhten Plasmaspiegeln von Metforminhydrochlorid führt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Einzeldosis-Studie: Nach Einzeldosen von 500 mg Metformin wurde bei pädiatrischen Patienten ein ähnliches pharmakokinetisches Profil wie bei gesunden Erwachsenen beobachtet.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance oder eGFR vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein Akkumulationsrisiko.