Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Vismodegib beträgt 31,8 %. Die Bioverfügbarkeit wird nicht von der Nahrungsaufnahme beeinflusst. Die Pharmakokinetik ist nicht dosisproportional.
Distribution
Das Distributionsvolumen liegt im Bereich zwischen 16,4 und 26,6 L. Die Bindung an Plasmaproteine (humanes Serumalbumin, saures Alpha-1 Glycoprotein) ist hoch (99 %).
Metabolismus
Vismodegib wird langsam metabolisiert. Vismodegib ist der Hauptbestandteil im Plasma (98 %). Metabolisierungswege von Vismodegib beim Menschen beinhalten unter anderem die Oxidierung, Glukuronidierung und Spaltung des Pyridinrings. CYP2C9 und CYP3A4/5 sind an der Bildung der in den Fäzes am häufigsten vorkommenden beiden oxidativen Metaboliten beteiligt.
Elimination
An der Vismodegib-Eliminierung sind multiple Signalwege beteiligt. Vismodegib wird hauptsächlich in unveränderter Form ausgeschieden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 12 Tage.
In den Fäzes werden 82 % der verabreichten Dosis und im Urin 4,4 % der verabreichten Dosis gefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Vismodegib wird hauptsächlich über hepatischen Metabolismus und biliäre/intestinale Sekretion eliminiert. In einer klinischen Studie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Schweregrad der Funktionsstörung basierend auf AST- und Gesamtbilirubin-Spiegel) zeigten die Ergebnisse, dass bei Patienten mit leichter (NCI-ODWG-Kriterien, n = 8), moderater (NCI-ODWG-Kriterien, n = 6) und schwerer (NCI-ODWG-Kriterien, n = 3) Leberfunktionsstörung die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib mit denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9) vergleichbar waren.
NCI-ODWG-Kriterien für Leberfunktionsstörung: leicht (Gesamtbilirubin ≤ ULN, AST > ULN oder ULN < Gesamtbilirubin ≤1,5 x ULN, AST beliebig); moderat (1,5 x ULN < Gesamtbilirubin < 3 x ULN, AST beliebig); schwer (3 x ULN < Gesamtbilirubin < 10 x ULN, AST beliebig).
Nierenfunktionsstörungen
Die renale Ausscheidung von oral verabreichtem Vismodegib ist gering (< 5 %). Daher ist es unwahrscheinlich, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib klinisch signifikant beeinflusst. Eine populationsbasierte PK-Analyse bei Patienten mit leichter (Körperoberflächen (KOF)-gekoppelte CrCl 50 bis 80 ml/min, n=58), moderater (KOF-gekoppelte CrCl 30 bis 50 ml/min, n = 16) und schwerer (KOF- gekoppelte CrCl < 30 ml/min, n = 1) Nierenfunktionsstörung hat keinen Hinweis auf einen klinisch signifikanten Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib ergeben.
Ältere Patienten
Für geriatrische Patienten liegen begrenzte Daten vor. Populationsbasierte PK-Analysen deuten darauf hin, dass das Alter keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Steady-State-Konzentrationen von Vismodegib hat.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten für pädiatrische Patienten vor.