Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Perjeta wurde bei über 6'000 Patienten mit Brustkrebs sowie in Phase-I- und -II-Studien bei Patienten mit verschiedenen malignen Erkrankungen beurteilt, bei welchen Perjeta in Kombination mit anderen antineoplastischen Wirkstoffen verabreicht wurde.
Zu diesen Studien zählten die Pivotstudien CLEOPATRA (n = 808 insgesamt; n = 453 mBC Patienten mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel), NEOSPHERE (n = 417 insgesamt; n = 309 mit Perjeta als neoadjuvante Behandlung in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie), TRYPHAENA (n = 225 insgesamt; n = 218 mit Perjeta als neoadjuvante Behandlung in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie) und APHINITY (n = 4804 insgesamt; n = 2364 mit Perjeta als adjuvante Behandlung in Kombination mit Trastuzumab und einer Taxan-haltigen Chemotherapie mit oder ohne Anthrazykline). Die UAWs in den Perjeta-Behandlungsarmen dieser Studien werden in nachfolgender Auflistung zusammengefasst.
Da Perjeta zusammen mit Trastuzumab und Chemotherapie angewendet wird, lässt sich der Kausalzusammenhang zwischen einer unerwünschten Reaktion und einem bestimmten Arzneimittel schwer feststellen.
Wie aus diesen kombinierten Daten hervorgeht, waren Diarrhöe, Alopezie, Übelkeit, Müdigkeit, Neutropenie und Erbrechen die häufigsten UAW (≥30 %). Die häufigsten UAW vom NCI-CTCAE Grad 3-4 (≥10 %) waren Neutropenie und febrile Neutropenie. Im adjuvanten Setting waren Grad 3-4 oder schwerwiegende Diarrhöe, Anämie, Übelkeit und Erbrechen häufiger, wenn Perjeta in Kombination mit Anthrazyklin-freien Chemotherapien verabreicht wurde, als mit Anthrazyklin-basierten Chemotherapien (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Nasopharyngitis (12,8 % (Grad 3-4< 0,1 %)).
Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Paronychie.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (31,4 % (Grad 3-4 24,2 %)), Anämie (24,8 % (Grad 3-4 5,7 %)), febrile Neutropenie (11,9 % (Grad 3-4 11,8 %)), Leukopenie (10,8 % (Grad 3-4 6,1 %)).
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (23,1 % (Grad 3-4 0,8 %)).
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Insomnie (15,9 % (Grad 3-4 0,2 %)).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Dysgeusie (22,7 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Kopfschmerzen (21,8 % (Grad 3-4 0,4 %)), periphere sensorische Neuropathie (15,7 % (Grad 3-4 0,5 %)), periphere Neuropathie (14,7 % (Grad 3-4 0,7 %)), Schwindel (11,2 % (Grad 3-4 0,1 %)), Parästhesie (10,2 % (Grad 3-4 0,4 %)).
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Verstärkter Tränenfluss (12,1 %).
Herzerkrankungen
Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion.
Gelegentlich: Herzinsuffizienz, kongestiv.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hitzewallungen (15,7 % (Grad 3-4 0,1 %)).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Epistaxis (15,6 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Husten (15,5 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Dyspnoe (11,5 % (Grad 3-4 0,5 %)).
Gelegentlich: Pleuraerguss, interstitielle Lungenerkrankung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhöe (67,9 % (Grad 3-4 8,9 %)), Übelkeit (60,8 % (Grad 3-4 1,9 %)), Erbrechen (30,0 % (Grad 3-4 1,7 %)), Stomatitis (24,9 % (Grad 3-4 1,6 %)), Obstipation (24,5 % (Grad 3-4 0,4 %)), Dyspepsie (13,2 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Bauchschmerzen (11,7 % (Grad 3-4 0,4 %)).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Alopezie (63,1 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Rash (26,4 % (Grad 3-4 0,5 %)), Störungen der Nägel (12,9 % (Grad 3-4 0,3 %)), Pruritus (12,9 % (Grad 3-4< 0,1 %)), trockene Haut (11,7 % (Grad 3-4< 0,1 %)).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (24,6 % (Grad 3-4 0,7 %)), Myalgie (24,3 % (Grad 3-4 0,8 %)), Extremitätenschmerzen (10,0 % (Grad 3-4 0,2 %)).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (44,3 % (Grad 3-4 3,3 %)), Entzündungen der Schleimhäute (23,2 % (Grad 3-4 1,5 %)), Asthenie (20,9 % (Grad 3-4 1,5 %)), Fieber (18,9 % (Grad 3-4 0,6 %)), periphere Ödeme (16,2 % (Grad 3-4< 0,1 %)).
Häufig: Schüttelfrost, Schmerzen, Ödeme.
Unerwünschte Wirkungen in der klinischen Studie WO29217 (BERENICE)
Es wurde eine unverblindete Phase-II-Studie im neoadjuvanten Setting durchgeführt (klinische Studie WO29217, BERENICE), um die kardiale Sicherheit der Behandlung mit Perjeta mit den folgenden neoadjuvanten Regimes zu bewerten: ddAC→T + PH und FEC → D + PH (H = Trastuzumab; P = Paclitaxel; ddAC = dosisintensiviertes Doxorubicin und Cyclophosphamid; D = Docetaxel; FEC = Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid).
In der Studie BERENICE, in der 4 Zyklen Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Paclitaxel im Anschluss an 4 Zyklen ddAc verabreicht wurden, waren Übelkeit, Diarrhöe, Alopezie, Erschöpfung (Fatigue), Obstipation, periphere Neuropathie und Kopfschmerzen die häufigsten unerwünschten Reaktionen (> 30 %). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen vom Grad 3 – 4 (> 2 %) waren Neutropenie, febrile Neutropenie, verringerte Anzahl der Neutrophilen, verringerte Anzahl der Leukozyten, Anämie, Diarrhöe, periphere Neuropathie, erhöhte Alaninaminotransferase und Übelkeit.
Wenn 4 Zyklen Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel im Anschluss an 4 Zyklen FEC verabreicht wurden, waren Diarrhöe, Übelkeit, Alopezie, Asthenie, Obstipation, Erschöpfung (Fatigue), Schleimhautentzündung, Erbrechen, Myalgie und Anämie die häufigsten unerwünschten Reaktionen (> 30 %). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen vom Grad 3 – 4 (> 2 %) waren febrile Neutropenie, Diarrhöe, Neutropenie, verringerte Anzahl der Neutrophilen, Stomatitis, Erschöpfung (Fatigue), Erbrechen, Schleimhautentzündung, neutropenische Sepsis und Anämie.
Unerwünschte Reaktionen, die zur dauerhaften Beendigung der Gabe einer Komponente der neoadjuvanten Behandlung führten, traten bei 14 % der Patienten auf, die nach ddAC mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Paclitaxel behandelt wurden, und bei 8 % der Patienten, die nach FEC mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (> 1 %), die zur dauerhaften Beendigung der Gabe einer Komponente der neoadjuvanten Behandlung führten, waren periphere Neuropathie, verringerte Ejektionsfraktion, Diarrhöe, Neutropenie und infusionsbedingte Reaktion.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die folgende unerwünschte Arzneimittelreaktion wurde anhand von Post-Marketing-Erfahrungen mit Perjeta, basierend auf spontanen Fallberichten und Literaturfällen, identifiziert. Die unerwünschte Arzneimittelreaktion ist gemäss MedDRA Systemorganklassen aufgeführt.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Tumor-Lyse-Syndrom.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Linksventrikuläre Dysfunktion
In der Studie bei metastasierendem Brustkrebs war die Inzidenz von LVSD in der placebobehandelten Gruppe (Trastuzumab + Docetaxel) höher als in der mit Perjeta + Trastuzumab + Docetaxel behandelten Gruppe (8,6 % bzw. 6,6 %). Auch die Inzidenz von symptomatischer LVSD war in der mit Perjeta behandelten Gruppe niedriger (1,8 % vs. 1,5 %).
In der neoadjuvanten Behandlung von Brustkrebs war die LVSD-Inzidenz in der Studie NEOSPHERE (WO20697) in der mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe höher (7,5 %) als in der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe (1,9 %). In der mit Perjeta und Trastuzumab behandelten Gruppe gab es einen Fall von symptomatischer LVSD.
Zu den Inzidenzen von LVSD und symptomatischer LVSD in der Studie TRYPHAENA (BO22280) siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit, Studie BO22280».
In der neoadjuvanten Phase der BERENICE-Studie betrug die Inzidenz von symptomatischer LVSD (kongestive Herzinsuffizienz nach NCI-CTCAE v.4) der NYHA-Klasse III/IV in der mit der dosisintensivierten AC-Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta plus Trastuzumab und Paclitaxel behandelten Gruppe 1,5 %, während in der mit der Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC) - Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe kein Patient (0 %) eine symptomatische LVSD entwickelte.
Die Inzidenz einer asymptomatischer LVSD (Abnahme der Ejektionsfraktion um ≥10 Prozentpunkte (PT) gemäss NCI-CTCAE v.4) betrug in der mit der dosisintensivierten AC-Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta plus Trastuzumab und Paclitaxel behandelten Gruppe 7 % und in der mit der FEC-Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta plus Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe 3,5 %. Eine Abnahme der LVEF um ≥10 % und ein Abfall auf unter 50 % bei Messung mittels ECHO/MUGA traten bei 6,5 % der mit Perjeta plus Trastuzumab und Paclitaxel nach ddAC behandelten Patienten und bei 2 % der mit Perjeta plus Trastuzumab und Docetaxel nach FEC behandelten Patienten auf. In der APHINITY-Studie lag die Inzidenz von symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) mit einer LVEF-Abnahme um mindestens 10 %-Punkte gegenüber dem Anfangswert und auf < 50 % bei < 1 % (0,6 % der mit Perjeta behandelten Patienten gegenüber 0,2 % der placebobehandelten Patienten). Von den Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz hatten sich 46,7 % in der mit Perjeta behandelten Gruppe und 66,7 % in der Placebogruppe zum Zeitpunkt des Daten-Cutoff erholt (definiert als 2 aufeinanderfolgende LVEF-Messungen über 50 %). Die Mehrzahl der Ereignisse trat bei Patienten unter Behandlung mit einem Anthrazyklin auf. Asymptomatische oder leicht symptomatische (NYHA-Klasse II) Abnahmen der LVEF um mindestens 10 %-Punkte gegenüber dem Anfangswert und auf < 50 % wurden bei 2,7 % der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 2,8 % der Patienten in der Placebogruppe berichtet, von denen sich zum Datenschnitt 79,7 % der mit Perjeta behandelten und 80,6 % der mit Placebo behandelten Patienten wieder erholt hatten.
Infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen
Die Gesamthäufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen war in der mit Placebo behandelten Gruppe 9,8 % und in der mit Perjeta behandelten Gruppe 13,2 %, wobei die Mehrheit der Reaktionen leicht- oder mittelgradig war. Am ersten Tag, an dem nur Perjeta verabreicht wurde, waren die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0 %) in der mit Perjeta behandelten Gruppe Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopfschmerz, Asthenie, Überempfindlichkeit und Erbrechen. Im zweiten Zyklus, in dem alle Arzneimittel am selben Tag verabreicht wurden, waren Müdigkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Dysgeusie, Überempfindlichkeit, Myalgie und Erbrechen die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0 %) in der mit Perjeta behandelten Gruppe.
In den Studien mit neoadjuvanter und adjuvanter Gabe wurde Perjeta am selben Tag wie die anderen Studienmedikamente verabreicht. Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 18,6 % - 25,0 % der Patienten am ersten Tag der Gabe von Perjeta (in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie) auf. Art und Schwere der Ereignisse stimmten mit den Beobachtungen in der CLEOPATRA-Studie überein, wobei die Reaktionen überwiegend leicht oder mittelschwer waren. In der APHINITY-Studie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 21 % der Patienten am ersten Tag der Gabe von Perjeta (in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie) und bei 18 % der Patienten im Placeboarm auf. Die Inzidenz von Reaktionen vom Grad 3-4 betrug im Perjeta-Arm 1 % und im Placeboarm 0,7 %.
Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie
Die Mehrzahl der Überempfindlichkeitsreaktionen war insgesamt von leichtem bis mässigem Schweregrad und ging nach der Behandlung zurück. Die meisten Reaktionen wurden als Folge der Infusionen von Docetaxel eingestuft.
In der CLEOPATRA-Studie betrug die Gesamthäufigkeit der als Überempfindlichkeit/Anaphylaxie berichteten Ereignisse in der Placebogruppe 9,3 % und bei den mit Perjeta behandelten Patienten 11,3 %, von denen 2,5 % bzw. 2,0 % vom NCI-CTCAE (Version 3) Grad 3-4 waren. Insgesamt entwickelten 2 Patienten in der Placebogruppe und 4 Patienten in der mit Perjeta behandelten Gruppe eine Anaphylaxie. In den Studien mit neoadjuvanter und adjuvanter Behandlung korrelierten die Überempfindlichkeits-/Anaphylaxie-Ereignisse mit den in der CLEOPATRA-Studie beobachteten. In einer der beiden neoadjuvanten Studien entwickelten zwei Patienten in der mit Perjeta und Docetaxel behandelten Gruppe eine Anaphylaxie. Sowohl in der TRYPHAENA- als auch in der APHINITY-Studie war die Gesamthäufigkeit von Überempfindlichkeit/Anaphylaxie in der mit Perjeta und TCH (Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab) behandelten Gruppe mit 13,2 % bzw. 7,6 % am höchsten, wobei es sich bei 2,6 % bzw. 1.3 % um Ereignisse vom Grad 3-4 handelte.
In der APHINITY-Studie betrug die Gesamthäufigkeit von Überempfindlichkeit/Anaphylaxie in der mit Perjeta behandelten Gruppe 5 % und in der Placebogruppe 4 %.
Diarrhöe
In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs kam es bei 68,4 % der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 48,7 % der mit Placebo behandelten Patienten zu Diarrhöe (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die meisten Ereignisse waren von leichtem bis mässigem Schweregrad und traten in den ersten Behandlungszyklen auf. Die Inzidenz von Diarrhöe vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien betrug bei den mit Perjeta behandelten Patienten 9,3 %, im Vergleich zu 5,1 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die mediane Dauer der längsten Episode betrug bei den mit Perjeta behandelten Patienten 18 Tage und bei den mit Placebo behandelten Patienten 8 Tage. Ereignisse von Diarrhöe sprachen gut auf eine proaktive Behandlung mit Antidiarrhoika an.
In der NEOSPHERE Studie trat bei 45,8 % der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten Diarrhöe auf, im Vergleich zu 33,6 % der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA Studie trat Diarrhöe bei 72,3 % der neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelten Patienten auf und bei 61,4 % der mit FEC gefolgt von neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In beiden Studien waren die meisten Ereignisse leicht bis mittelschwer.
In der APHINITY Studie wurde eine höhere Inzidenz von Diarrhöe im mit Perjeta behandelten Arm (71,2 %) verglichen mit dem Placebo-Arm (45,2 %) festgestellt. Diarrhöe Grad ≥3 wurde bei 9,8 % der Patienten im Perjeta-Arm vs. 3,7 % im Placebo-Arm berichtet. Die Mehrzahl der Ereignisse war vom Schweregrad 1 oder 2. Die höchste Inzidenz von Diarrhöe (alle Grade) wurde während des Zeitraums mit zielgerichteter Therapie (targeted therapy) + Taxan-Chemotherapie (61,4 % der Patienten im Perjeta-Arm vs. 33,8 % der Patienten im Placebo-Arm) berichtet. Die Inzidenz von Diarrhöe war folgenderweise nach Chemotherapie-Regime aufgeschlüsselt: (Ptz = Pertuzumab; H= Trastuzumab; AC = Anthracycline; TCH = Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab): 67 % in dem mit Ptz + H + AC-Chemo behandelten Arm, 85 % in dem mit Ptz + TCH behandelten Arm, 41 % in dem mit Pla + H + AC-Chemo behandelten Arm, 62 % in dem mit Pla + TCH behandelten Arm. Die Inzidenz von Diarrhöen nahm nach Ende der Chemotherapie ab und betraf 18,1 % der Patienten im Perjeta-Arm vs. 9,2 % der Patienten im Placebo-Arm im Post-Chemotherapie Zeitraum mit zielgerichteter Therapie. Die mediane Dauer von Diarrhöe jeglichen Grades betrug in der mit Perjeta behandelten Gruppe 8 Tage und in der Placebogruppe 6 Tage. Die mediane Dauer von Grad ≥3 Diarrhöe betrug in der mit Perjeta behandelten Gruppe 20 Tage und in der Placebogruppe 8 Tage. In der mit Perjeta behandelten Gruppe mussten mehr Patienten wegen Diarrhöe als schwerwiegendem unerwünschten Ereignis stationär aufgenommen werden (2,4 %) als in der Placebogruppe (0,7 %).
Die Diarrhöe-Symptomatik zeigte einen Anstieg um +22,3 (95 % KI 21,0, 23,6) im Perjeta-Arm vs. +9,2 (95 % KI 8,2, 10,2) im Placeboarm. Die Diarrhöe-Symptomatik kehrte im Perjeta-Arm nach Abschluss der HER2 Therapie auf das Anfangsniveau zurück.
Ausschlag
In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs traten bei 51,7 % der mit Perjeta behandelten Patienten Ausschläge auf, im Vergleich zu 38,9 % der mit Placebo behandelten Patienten. Die meisten Fälle waren vom Schweregrad 1 oder 2, traten während der ersten 2 Zyklen auf und sprachen auf eine Standardbehandlung, wie z.B. eine topische oder orale Akne-Behandlung, an.
In der NEOSPHERE Studie traten bei 40,2 % der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten Ausschläge auf, im Vergleich zu 29,0 % der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten.
In der TRYPHAENA Studie traten Ausschläge bei 36,8 % der neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelten Patienten und bei 20,0 % der mit FEC gefolgt von neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten auf. Die Inzidenz von Ausschlägen bei Patienten, die sechs Zyklen Perjeta erhielten, war höher als bei Patienten, die drei Zyklen Perjeta erhielten, unabhängig von der verabreichten Chemotherapie.
In der APHINITY Studie traten Ausschläge bei 25,8 % der Patienten im Perjeta-Arm vs. 20,3 % der Patienten im Placebo-Arm als Nebenwirkung auf. Die Mehrzahl der Ausschläge war vom Schweregrad 1 oder 2.
Laborauffälligkeiten
In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs war die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.3 zwischen den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen (86,3 % bei den mit Perjeta behandelten Patienten und 86,6 % bei den mit Placebo behandelten Patienten, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 60,7 % bzw. 64,8 % der Patienten).
In der NEOSPHERE Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.3 bei Patienten, die neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden, bei 74,5 %, verglichen mit 84,5 % bei Patienten, die mit Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 50,9 % bzw. 60,2 %. In der TRYPHAENA Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.3 bei Patienten, die neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelt wurden, bei 85,3 % und bei Patienten, die mit FEC gefolgt von neoadjuvant Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden, bei 77,0 %, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 66,7 % bzw. 59,5 %.
In der APHINITY Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 - 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.4 bei mit Perjeta, Trastuzumab und Chemotherapie behandelten Patienten bei 40,6 % verglichen mit 39,1 % bei Patienten, die mit Placebo, Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden, einschliesslich 28,3 % bzw. 26,5 % Neutropenien vom Grad 4.
Febrile Neutropenie
In der Zulassungsstudie CLEOPATRA kam es bei der Mehrzahl der Patienten beider Behandlungsgruppen zu mindestens einem Ereignis von Leukopenie (bei 63,0 % der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 58,3 % der mit Placebo behandelten Patienten), wovon die meisten Neutropenie-Ereignisse waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine febrile Neutropenie trat bei 13,7 % der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 7,6 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. In beiden Behandlungsgruppen war der Anteil der Patienten, bei denen eine febrile Neutropenie auftrat, im ersten Therapiezyklus am höchsten und nahm danach stetig ab. Bei asiatischen Patienten wurde im Vergleich zu Patienten anderer Bevölkerungsgruppen und anderer geographischer Regionen in beiden Behandlungsgruppen eine erhöhte Inzidenz febriler Neutropenie beobachtet. Bei asiatischen Patienten war die Inzidenz febriler Neutropenie in der mit Perjeta behandelten Gruppe (25,8 %) höher als in der mit Placebo behandelten Gruppe (11,3 %).
In der NEOSPHERE Studie trat bei 8,4 % der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten febrile Neutropenie auf, im Vergleich zu 7,5 % der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA Studie trat febrile Neutropenie bei 17,1 % der neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelten Patienten auf und bei 9,3 % der mit FEC gefolgt von neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA Studie war die Häufigkeit von febriler Neutropenie bei Patienten, die sechs Zyklen Perjeta erhielten, höher als bei Patienten, die drei Zyklen Perjeta erhielten, unabhängig von der verabreichten Chemotherapie. Wie in der CLEOPATRA Studie wurde in beiden neoadjuvanten Studien bei asiatischen Patienten im Vergleich zu anderen Patienten eine höhere Inzidenz von Neutropenie und febriler Neutropenie beobachtet. In der NEOSPHERE Studie trat bei 8,3 % der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten asiatischen Patienten febrile Neutropenie auf, im Vergleich zu 4,0 % der neoadjuvant mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten asiatischen Patienten.
In der APHINITY Studie trat eine febrile Neutropenie bei 12,1 % der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 11,1 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Wie in den CLEOPATRA, TRYPHAENA und NEOSPHERE Studien wurde in der APHINITY Studie eine höhere Inzidenz febriler Neutropenien bei mit Perjeta behandelten asiatischen Patienten im Vergleich zu anderen Bevölkerungsgruppen beobachtet (15,9 % der mit Perjeta behandelten Patienten und 9,9 % der mit Placebo behandelten Patienten).
Immunogenität
Die Patienten der pivotalen Studie bei metastasiertem Brustkrebs wurden zu mehreren Zeitpunkten auf Antikörper untersucht, die sich gegen den Wirkstoff von Perjeta richten (Anti-Drug Antibodies, ADA). 6,7 % (25/372) der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe und 3,3 % (13/389) der Patienten in der mit Perjeta behandelten Gruppe wurden positiv auf ADA getestet. In der BERENICE-Studie wurden 4,1 % (16/392) der mit Perjeta behandelten Patienten positiv auf ADA getestet. Bei keinem dieser Patienten traten anaphylaktische/Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die in eindeutigem Zusammenhang mit ADA standen.
Unerwünschte Wirkungen bei älteren Patienten
In den Studien CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY und BERENICE waren 464 Patienten, die mit Perjeta behandelt wurden, ≥ 65 Jahre alt und 47 waren ≥ 75 Jahre alt. Die häufigsten (≥ 10 %) unerwünschten Reaktionen vom Grad 3-4 in beiden Altersgruppen waren Neutropenie (22 % in der Altersgruppe ≥ 65 Jahre, 23 % in der Altersgruppe ≥ 75 Jahre), febrile Neutropenie (12 % in der Altersgruppe ≥ 65 Jahre, 13 % in der Altersgruppe ≥ 75 Jahre), Diarrhöe (15 % in der Altersgruppe ≥ 65 Jahre, 17 % in der Altersgruppe ≥ 75 Jahre) und Anämie (15 % in der Altersgruppe ≥ 75 Jahre).
Die Inzidenz der folgenden unerwünschten Ereignisse jeglichen Grades war bei Patienten der Altersgruppe ≥ 65 Jahre mindestens 5 % höher als bei Patienten der Altersgruppe < 65 Jahre: Verminderter Appetit (13 % höher), Anämie (7 % höher), Gewichtsabnahme (7 % höher), Asthenie (7 % höher), Dysgeusie (7 % höher), periphere Neuropathie, Hypomagnesiämie (jeweils 5 % höher) und Diarrhöe.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.