Pharmakokinetik

Nikotin ist dibasisch und weist einen pKa1-Wert von ca. 3 und einen pKa2-Wert von ca. 8 auf. Nikotin ist schwach basisch und seine Wanderung durch die Zellmembran ist vom pH-Wert abhängig. Nikotin ist in Abhängigkeit vom Ionisierungsgrad leicht löslich in Wasser und Lipiden. Nikotin weist zwei Stereoisomere auf: (S)- und (R)-Form. Doch nur das (S)-Nikotin ist biologisch aktiv.
Die pharmakokinetischen Studien zu Nicorette Spray-Produkten wurden mit erwachsenen Rauchern durchgeführt.
Absorption
Eine Verabreichung via Spray setzt die Nikotindosis unverzüglich frei, was eine schnelle Absorption des Nikotins aus dem Spray zur Folge hat. In Studien, welche die Nikotinaufnahme untersuchten, zeigte sich beim Nicorette Spray bereits nach 2 Minuten eine Nikotinaufnahme, was dem ersten Messpunkt entspricht.
Eine maximale Konzentration von 5,3 ng/ml wird innerhalb von 13 Minuten nach der Anwendung einer 2 mg Dosis erreicht. Beim Vergleich der Nikotin-AUC während der ersten 10 Minuten nach Verabreichung liegen die Berechnungen für den Spray in einer Dosis von 1 mg und 2 mg über jenen für das Nikotin Kaugummis und die Nikotin Lutschtabletten in einer Dosierung von jeweils 4 mg (0,48 und 0,64 h × ng/ml vs. 0,33 und 0,33 h × ng/ml).
Die Berechnungen der AUC∞ zeigen, dass die Bioverfügbarkeit des mit dem Spray verabreichten Nikotins jener des Nikotin Kaugummis und der Nikotin-Lutschtablette ähnlich ist resp. leicht höher. Die AUC∞ nach 2 mg Spray wurde mit 14,0 h × ng/ml berechnet, verglichen mit 23,0 h × ng/ml und 26,7 h × ng/ml nach 4 mg Nikotin Kaugummi und 4 mg Nikotin Lutschtablette.
Die durchschnittliche Nikotin-Plasmakonzentration im Steady State nach Anwendung der Maximaldosis (d.h. 2 Sprühstösse à 1 mg des Sprays alle 30 Minuten) liegt in der Grössenordnung von etwa 28,8 ng/ml im Vergleich zu 23,3 ng/ml bei der Anwendung des 4 mg Nikotin Kaugummi (1 wirkstoffhaltiges Kaugummi pro Stunde) und 25,5 ng/ml nach Anwendung der 4 mg Nikotin-Lutschtablette (1 Lutschtablette pro Stunde).
Distribution
Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe von Nikotin beträgt 2-3 L/kg. Die Plasmaproteinbindung von Nikotin liegt bei weniger als 5%. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Veränderungen der Nikotinbindung durch Gebrauch von Begleitmedikation oder durch eine krankheitsbedingte Alteration der Plasmaproteine einen signifikanten Einfluss auf die Nikotinkinetik haben.
Nikotin passiert die Blut-Hirn- und die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über.
Metabolismus
Ergebnisse pharmakokinetischer Studien legen den Schluss nahe, dass Verstoffwechslung und Ausscheidung von Nikotin unabhängig von der Nikotinrezeptur sind und daher Ergebnisse aus Studien zur intravenösen Verabreichung von Nikotin zur Beschreibung von Verteilung, Metabolismus, Verstoffwechslung und Ausscheidung herangezogen werden können.
Nikotin wird vor allem in der Leber metabolisiert. Auch in Lunge und Gehirn findet Nikotinmetabolisierung in kleinem Umfang statt. An der Metabolisierung von Nikotin ist vor allem das Enzym CYP2 A6 beteiligt. Es wurden 17 verschiedene Abbauprodukte des Nikotins identifiziert, die wahrscheinlich alle weniger wirksam sind als die Ausgangssubstanz. Der Hauptmetabolit im Plasma, Kotinin, wird mit einer Halbwertszeit von 14 bis 20 Stunden eliminiert und erreicht 10-mal höhere Konzentrationen als Nikotin.
Elimination
Die Halbwertszeit beträgt 2-3 Stunden. Die durchschnittliche Gesamtplasmaclearance von Nikotin beträgt 66,6–90,0 l/h.
Normalerweise werden etwa 10–15% des Nikotins unverändert renal ausgeschieden. Jedoch können bei hohen Urinflussraten und einer Ansäuerung des Harns auf einen pH-Wert unter 5 bis zu 23% ausgeschieden werden. Die wichtigsten, über den Urin ausgeschiedenen Metaboliten von Nikotin sind Kotinin und Trans-3-Hydroxy-Kotinin. Nur ein kleiner Teil des Kotinins (10–12% der Dosis) wird unverändert renal ausgeschieden. Kotinin wird zu polaren wasserlöslichen Substanzen weiter metabolisiert und ist besonders in hydroxylierter Form (Trans-3-Hydroxy-Kotinin) im Urin zu finden (28–37% der Dosis).
Zwischen Männern und Frauen besteht hinsichtlich der Pharmakokinetik kein Unterschied.
Linearität/Nicht-Linearität
Es wurde nur eine geringe Abweichung der Dosis-Linearität der AUC∞ und Cmax beobachtet, wenn Einzeldosen von 1, 2, 3 und 4 Sprühstössen des 1 mg-Sprays verabreicht wurden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Bei schwerer Niereninsuffizienz ist mit einer Beeinträchtigung der Clearance von Nikotin und seinen Metaboliten zu rechnen. Bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenerkrankung war die Clearance von Nikotin um durchschnittlich 50% herabgesetzt. Bei Hämodialyse-Patienten, die rauchen, wurden erhöhte Nikotinspiegel beobachtet.
Leberfunktionsstörungen
Die Nikotinclearance ist bei Rauchern mit Leberzirrhose und leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5) unbeeinträchtigt, während sie bei mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7) herabgesetzt ist, (die Gesamtclearance wurde durchschnittlich um 40-50% herabgesetzt). Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Nikotin bei Rauchern mit einem Child-Pugh-Score von über 7 vor.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wurde eine geringfügig reduzierte Gesamtclearance für Nikotin nachgewiesen, jedoch sind die Abweichungen unterschiedlich und rechtfertigen keine allgemeine altersabhängige Dosisanpassung.