Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C09CA06
Wirkungsmechanismus
Angiotensin II ist das wichtigste vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine signifikante Rolle in der Pathophysiologie der Hypertonie, der Herzinsuffizienz und anderen kardiovaskulären Krankheiten. Es spielt auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Hypertrophie und von Endorgan-Schäden. Die wichtigsten physiologischen Effekte von Angiotensin II, wie Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulierung des Salz- und Wasser-Haushaltes und Stimulation des Zellwachstums, werden über Typ 1 Rezeptoren (AT1) ausgelöst.
Candesartan cilexetil ist ein Prodrug, welches zur oralen Einnahme geeignet ist. Es wird während der Absorption im Gastrointestinaltrakt durch Esterhydrolyse schnell in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist, selektiv für AT1-Rezeptoren und ohne agonistische Aktivität. Candesartan weist eine feste Bindung zum und eine langsame Dissoziation vom Rezeptor auf.
Candesartan hemmt das ACE, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut, nicht. Da keine Wirkung auf den Abbau von Kininen oder den Metabolismus von anderen Substanzen wie Substanz P vorhanden ist, ist es unwahrscheinlich, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit Husten in Verbindung zu bringen. Dies wurde in kontrollierten klinischen Studien mit Blopress im Vergleich zu ACE-Hemmern bestätigt. Candesartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislaufsteuerung von Bedeutung sind.
Die antagonistische Wirkung des Angiotensin II-(AT1)-Rezeptors resultiert in einem dosisabhängigen Anstieg des Renin-, Angiotensin I- sowie Angiotensin II-Plasmaspiegels. Die Aldosteron-Plasmakonzentration wird gesenkt.
Pharmakodynamik
Bei Hypertonie bewirkt Blopress eine dosisabhängige, langanhaltende Reduktion des arteriellen Blutdruckes. Die antihypertensive Wirkung ist zurückzuführen auf eine Verminderung des totalen peripheren Widerstandes, während die Herzfrequenz, das Schlagvolumen und das Herzminutenvolumen nicht beeinflusst werden. Es gibt keine Hinweise auf eine ernsthafte oder übertriebene firstdose Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Absetzen der Behandlung.
Nach Verabreichung einer Einzeldosis setzt die antihypertensive Wirkung im Allgemeinen innert 2 Stunden ein. Bei weiterführender Behandlung wird die maximale Blutdrucksenkung mit jeder Dosierung innerhalb 4 Wochen erreicht und kann mit einer Langzeitbehandlung aufrechterhalten werden. Blopress bewirkt eine wirkungsvolle Blutdrucksenkung während des gesamten 24 Stunden Dosierungsintervalls mit einem Trough/Peak-Verhältnis, welches eine einmal tägliche Verabreichung bestätigt. Blopress kann als Monotherapie oder, bei ungenügendem Ansprechen, in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln wie Thiazid-Diuretika und Dihydropyridin-Kalziumantagonisten eingenommen werden. Blopress ist unabhängig von Alter und Geschlecht bei allen Patienten gleich wirksam.
Blopress besitzt hämodynamische Effekte in der Niere. Es erhöht den renalen Blutfluss und hält die glomeruläre Filtrationsrate konstant oder erhöht diese, während der renale vaskuläre Widerstand und die Filtrationsfraktion reduziert werden.
Klinische Wirksamkeit
Hypertonie
Erwachsene
Bei hypertensiven Patienten mit Typ-II-Diabetes mellitus zeigt eine 12-wöchige Behandlung mit Blopress 8 mg bis 16 mg keine Auswirkungen auf die Blutglucose oder das Lipidprofil.
In der SCOPE-Studie (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) wurden die Wirkungen einer antihypertensiven Behandlung mit Candesartan cilexetil auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, die kognitive Funktion und die Lebensqualität an 4'937 älteren Patienten (Alter 70-89 Jahre) mit Hypertonie (systolischer Blutdruck 160-179 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck 90-99 mmHg) untersucht.
Die Tabelle zeigt die Studienergebnisse für den primären Endpunkt (schwere kardiovaskuläre Ereignisse) und deren Komponenten. Beide Behandlungsschemata führten zu einer wirkungsvollen Senkung des systolischen und des diastolischen Blutdrucks und waren im Allgemeinen gut verträglich. In beiden Studienarmen zeigte sich eine gute Aufrechterhaltung der kognitiven Funktion und der Lebensqualität.

*Jede vorherige antihypertensive Behandlung wurde vor der Randomisierung standardmässig auf Hydrochlorothiazid 12,5 mg einmal täglich eingestellt. Bei anhaltenden systolischen Blutdruckwerten >160 mmHg und/oder diastolischen Blutdruckwerten >90 mmHg wurde zusätzlich zur doppelblinden Studienmedikation (Candesartan cilexetil 8-16 mg oder Placebo einmal täglich) eine weitere antihypertensive Therapie verabreicht. Diese Zusatzbehandlung erhielten 49% der Patienten der Candesartancilexetil-Gruppe bzw. 66% der Patienten der Kontrollgruppe.
Kinder und Jugendliche
Die antihypertensive Wirkung von Blopress wurde bei hypertonischen Kindern und Jugendlichen (1-6 Jahre und 6-17 Jahre) in zwei vierwöchigen randomisierten, doppelblinden und multizentrischen Dosisfindungsstudien geprüft.
93 Kinder zwischen 1 und 6 Jahren, von denen 74% an einer Nierenerkrankung litten, wurden für eine Dosis von Candesartan Cilexetil Suspension zu 0,05, 0,20 oder 0,40 mg/kg einmal täglich oral randomisiert. Diese Studie untersuchte die Veränderung des systolischen Blutdrucks in Abhängigkeit zur Dosis. Da es keine Placebogruppe gab, ist der Unterschied zum Ausgangswert verglichen mit der tatsächlichen Blutdrucksenkung wahrscheinlich zu hoch eingeschätzt worden. Gleichwohl wurde der systolische Blutdruck und der diastolische Blutdruck im Vergleich zum Ausgangswert um 6,0/5,2 auf 12,0/11,1 mmHg gesenkt (über den gesamten Dosierungsbereich von Candesartan).
In einer zweiten Studie wurden 240 Kinder zwischen 6 und 17 Jahren auf Placebo, eine niedrige, eine mittlere oder eine hohe Dosis Blopress im Verhältnis von 1:2:2:2 randomisiert. Kinder mit weniger als 50 kg Körpergewicht (KG), erhielten einmal täglich eine Dosis von 2, 8 oder 16 mg Blopress. Kinder mit einem KG über 50 kg, erhielten einmal täglich eine Dosis von 4, 16 oder 32 mg Blopress. 47% der Kinder waren schwarze 29% weiblich. Das Durchschnittsalter lag bei 12,9 Jahren.
Der korrigierte Placeboeffekt des jeweils im Sitzen gemessenen systolischen / diastolischen Blutdrucks lag bei den verschiedenen Dosen zwischen 4,9/3,0 bis 7,5/7,2 mmHg.
Bei Kindern zwischen 6 und 17 Jahren wurde bei den Schwarzen im Vergleich zu den anderen Patienten eine geringere Auswirkung auf den Blutdruck festgestellt. Diese Aussage kann in der Altersgruppe 1 bis 6 Jahre nicht bestätigt werden, da zu wenig Kinder dieser Altersgruppe an der Studie teilgenommen haben.
Herzinsuffizienz
In einer hämodynamischen Studie bei 174 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) und verringerter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Auswurffraktion LVEF £40%), verringerte Blopress den systemischen Gefässwiderstand und den Lungenkapillardruck.
Die Wirkung von Candesartan auf Mortalität und Morbidität wurde in zwei multinationalen, placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien bei Herzinsuffizienz-Patienten (NYHA-Klasse II-IV und LVEF £40%), die entweder mit Candesartan (n=2028) oder einer Kombination aus Candesartan und ACE-Hemmer (n=2548) behandelt wurden, untersucht. Patienten unter einer optimalen Basistherapie wurden entweder auf Placebo oder Blopress randomisiert (titriert von 4 mg oder 8 mg einmal täglich auf 32 mg einmal täglich oder die höchste tolerierte Dosis, im Durchschnitt 23 mg) und im Mittel über 40 Monate beobachtet. Nach 6 Monaten Behandlung erhielten 60% der Patienten, die immer noch Candesartan cilexetil einnahmen (89%), die Zieldosis von 32 mg.
Der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder erster Hospitalisation aufgrund von chronischer Herzinsuffizienz wurde mit Candesartan (hazard ratio [HR] 0,77, 95% CI 0,67-0,89, p<0,001) und mit Candesartan in Kombination mit einem ACE-Hemmer (HR 0,85, 95% CI 0,75-0,96, p=0,011) signifikant gesenkt. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 23%, resp. 15%.
Auch der kombinierte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder erster Hospitalisation aufgrund von chronischer Herzinsuffizienz wurde mit Candesartan (HR 0,80, 95% CI 0,70-0,92, p=0,001) und Candesartan in Kombination mit einem ACE-Hemmer (HR 0,87, 95% CI 0,78-0,98, p=0,021) signifikant reduziert.
Die Gesamtmortalität in der gepoolten Analyse beider Studien ergab HR 0,88, 95% CI 0,79-0,98, p=0,018.
Die Behandlung mit Blopress führte zu einer Verbesserung der funktionellen NYHA-Klasse in beiden Studien (p=0,008, resp. p=0,020).