Präklinische Daten

Nichtklinische Daten, basierend auf konventionellen Studien betreffend Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, karzinogenes Potential, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die Wirkungen, welche in Studien zur Inhalationstoxizität bei wiederholter Verabreichung beobachtet wurden, konnten Exazerbationen der zu erwartenden pharmakologischen Wirkung von Glycopyrroniumbromid oder einer leichten lokalen Reizung zugeschrieben werden. Diese schlossen schwache bis mässige Erhöhungen der Herzfrequenz bei Hunden und eine Reihe reversibler, mit reduzierter Sekretion der Speichel-, Tränen- und Harderschen Drüsen sowie des Rachens verbundenen Veränderungen bei Ratten und Hunden ein. Linsentrübungen, die in chronischen Studien in Ratten beobachtet wurden, sind auch unter anderen muskarinischen Antagonisten beschrieben worden und werden als spezies-spezifische Veränderungen mit beschränkter Relevanz für den therapeutischen Gebrauch bei Patienten betrachtet. Befunde im Respirationstrakt von Ratten schlossen degenerative/regenerative Veränderungen und Entzündungen in der Nasenhöhle und im Kehlkopf ein, die mit schwachen lokalen Reizungen übereinstimmten. Minimale epitheliale Veränderungen in der Lunge in der bronchioloalveolären Region wurden ebenfalls bei Ratten beobachtet und werden als leichte Hormesis angesehen. Alle diese Befunde wurden bei Expositionen festgestellt, welche die maximalen, beim Menschen angewendeten Expositionen in ausreichendem Mass überschritten und deshalb eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung aufweisen.
Genotoxizitätsstudien zeigten kein mutagenes oder klastogenes Potential von Glycopyrroniumbromid. Karzinogenitätsstudien bei transgenen Mäusen mit oraler Anwendung und bei Ratten mit Anwendung durch Inhalation ergaben keinen Anhaltspunkt für Karzinogenität bei einer ungefähr 53-fach höheren systemischen Exposition (AUC) bei Mäusen und einer 75-fach höheren systemischen Exposition (AUC) bei Ratten als nach Gabe der maximal empfohlene Dosis von 50 µg einmal täglich beim Menschen.
Publizierte Daten über Glycopyrroniumbromid gaben keine Hinweise auf Probleme bezüglich Reproduktionstoxizität. Die inhalative Anwendung von Seebri Breezhaler zeigte bei Ratten oder Kaninchen keine teratogene Wirkung. Reproduktionsstudien in Ratten und andere Daten aus Tierexperimenten gaben keine Hinweise auf Probleme in Bezug auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit sowie die prä- und postnatale Entwicklung.
Glycopyrroniumbromid und seine Metaboliten passierten die Plazentaschranke von trächtigen Mäusen, Kaninchen und Hunden nicht in signifikantem Ausmass. Glycopyrroniumbromid (einschliesslich seiner Metaboliten) wurde in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden und erreichte in der Milch bis zu 10-fach höhere Konzentrationen als im mütterlichen Blut.