Pharmakokinetik

Absorption
Esomeprazol ist säurelabil und wird deshalb oral als magensaftresistente Tabletten, bestehend aus magensaftresistent überzogenen Micropellets, verabreicht. Die Umwandlung in das R-Enantiomer ist in vivo vernachlässigbar. Die Absorption von Esomeprazol erfolgt schnell, mit Plasmahöchstwerten ca. 1-2 Stunden nach Verabreichung. Die absolute Bioverfügbarkeit nach einer einmaligen Dosis von 40 mg beträgt 64% und steigt auf 89% bei wiederholter, einmal täglicher Verabreichung. Die entsprechenden Werte für 20 mg sind 50% resp. 68%.
Nahrungsaufnahme verzögert und vermindert die Absorption von Esomeprazol. Dies hat jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Wirkung von Esomeprazol auf die intragastrische Azidität.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady state beträgt bei gesunden Probanden ungefähr 0,22 l/kg Körpergewicht. Esomeprazol ist zu 97% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom P450-System metabolisiert. Der grössere Teil von Esomeprazol wird über das polymorphe CYP2C19 abgebaut, welches für die Bildung der Hydroxy- und Desmethyl-Metaboliten verantwortlich ist. Der restliche Teil des Metabolismus ist abhängig vom spezifischen Isoenzym CYP3A4, welches für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.
Die Parameter widerspiegeln hauptsächlich die Pharmakokinetik bei Personen mit einem funktionsfähigen CYP2C19 Enzym, den sogenannten schnellen Metabolisierern.
Elimination
Die totale Plasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einmaldosis und ca. 9 l/h nach wiederholter Einnahme.
Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ca. 1,3 h nach wiederholter, einmal täglicher Verabreichung.
Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) nimmt nach wiederholter Verabreichung von Esomeprazol zu. Diese Erhöhung ist dosisabhängig und resultiert nach wiederholter Verabreichung in einem nichtlinearen Dosis-AUC Verhältnis. Diese Zeit- und Dosisabhängigkeit ist auf einen verminderten First-Pass-Metabolismus und eine verminderte systemische Clearance zurückzuführen, welche wahrscheinlich aufgrund einer Hemmung des CYP2C19 Enzyms durch Esomeprazol und/oder dessen Sulfonmetaboliten verursacht werden. Esomeprazol wird vollständig aus dem Plasma eliminiert, und führt bei normaler Anwendung zu keiner Kumulation.
Die gesamte Exposition (AUC) und tmax (Zeit bis zum Erreichen der maximalen Esomeprazol-Plasmakonzentration) waren nach wiederholter Verabreichung von 20 mg respektive 40 mg Esomeprazol bei Jugendlichen (12 bis 18 Jahre) für beide Dosierungen ähnlich wie bei Erwachsenen.
Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Magensäuresekretion. Ca. 80% einer oral verabreichten Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten via Urin ausgeschieden, der Rest via Fäzes. Weniger als 1% der unveränderten Substanz werden im Urin gefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ca. 3% der Bevölkerung besitzen ein nicht funktionsfähiges CYP2C19 Enzym und werden daher langsame Metabolisierer genannt. Bei dieser Patientengruppe wird der Metabolismus von Esomeprazol hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter, einmal täglicher Verabreichung von 40 mg Esomeprazol, war die durchschnittliche AUC bei den langsamen Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern um 35% bis 65% erhöht. Die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen waren ca. 60% höher. Diese höhere Exposition ist wahrscheinlich klinisch nicht relevant.
Ältere Patienten
Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Patienten (71–80 Jahre) nicht verändert.
Geschlecht
Nach einer einmaligen Dosis von 40 mg Esomeprazol ist die durchschnittliche Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei Frauen ca. 30% höher als bei Männern. Nach mehrmaliger, einmal täglicher Anwendung wurden jedoch keine Unterschiede mehr beobachtet. Diese Befunde haben keine Konsequenzen auf die Dosierung von Esomeprazol in Bezug auf das Geschlecht.
Kinder und Jugendliche
Kinder 1 – 11 Jahre
Nach wiederholter Verabreichung von 10 mg Esomeprazol waren die AUC und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) bei 1- bis 11-jährigen Kindern ähnlich wie nach Gabe von 20 mg bei Jugendlichen (12 bis 18 Jahre) und Erwachsenen. 20 mg Esomeprazol bewirkten bei 6- bis 11-jährigen Kindern eine grössere AUC (6,3 μmol x h/l) als 20 mg bei 12- bis 18-Jährigen und bei Erwachsenen (3,7 bzw. 4,2 μmol x h/l). Die AUC war jedoch kleiner als nach der Gabe einer 40 mg Dosis bei 12- bis 18-Jährigen und Erwachsenen (13,9 bzw. 12,6 μmol x h/l).
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit milder bis mässiger Leberinsuffizienz kann der Esomeprazol-Metabolismus beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist vermindert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, was eine Verdoppelung der AUC von Esomeprazol zur Folge hat. Deshalb sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ein Maximum von 20 mg nicht überschritten werden. Esomeprazol und seine Hauptmetaboliten zeigen bei einmal täglicher Verabreichung keine Tendenz zur Kumulation.
Nierenfunktionsstörungen
Es liegen keine Studien bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion vor. Da nur die Ausscheidung der Esomeprazolmetaboliten, nicht aber der unveränderten Substanz, über die Nieren erfolgt, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung des Esomeprazol-Metabolismus erwartet.