Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R03BB05
Wirkungsmechanismus
Aclidiniumbromid ist ein kompetitiver, selektiver Muskarinrezeptor-Antagonist (auch als Anticholinergikum bezeichnet) mit längerer Verweildauer auf den M3-Rezeptoren als auf den M2-Rezeptoren, der im Plasma rasch durch Esterasen abgebaut wird. M3-Rezeptoren führen zur Kontraktion der glatten Atemwegsmuskulatur. Inhaliertes Aclidinium wirkt lokal in der Lunge als Antagonist der M3-Rezeptoren der glatten Atemwegsmuskulatur und bewirkt eine Bronchodilatation. Nichtklinische in vitro- und in vivo-Studien ergaben eine rasche, dosisabhängige und lang anhaltende Hemmung der acetylcholininduzierten Bronchokonstriktion durch Aclidiniumbromid. Die Rate an systemischen anticholinergen Nebenwirkungen ist gering, da Aclidiniumbromid schnell im Plasma abgebaut wird.
Pharmakodynamische Wirkungen
Klinische Studien zur Wirksamkeit ergaben, dass die Anwendung von Eklira Genuair 322 µg zweimal täglich über 12 Stunden nach der morgendlichen und abendlichen Verabreichung eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Lungenfunktion erbrachte (gemessen am forcierten exspiratorischen Volumen in 1 Sekunde [FEV1]), die innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Dosis ersichtlich war (Steigerungen ab Baseline von 124-133 ml). Die maximale Bronchodilatation wurde innerhalb von 1-3 Stunden nach der Dosierung erreicht, mit mittleren Spitzenverbesserungen des FEV1 gegenüber der Baseline von 227-268 ml im Steady State.
Auswirkungen auf die Elektrophysiologie des Herzmuskels
Bei der Verabreichung von Eklira Genuair (200 µg oder 800 µg) einmal täglich während drei Tagen an gesunde Probanden in einer umfassenden QT-Studie wurden keine relevanten Auswirkungen auf das QT-Intervall beobachtet (korrigiert entweder mit der Fridericia-, der Bazett-Formel oder individuell).
Ausserdem wurden im Langzeit-EKG (Holter) über 24 Stunden nach dreimonatiger Behandlung bei 336 Patienten (von denen 164 zweimal täglich Eklira Genuair 322 µg erhielten) keine mutmasslich relevanten Auswirkungen von Eklira Genuair auf den Herzrhythmus beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III zu Eklira Genuair umfasste eine sechsmonatige und eine dreimonatige randomisierte und placebokontrollierte Studie an Patienten mit einer klinisch diagnostizierten mittelschweren bis schweren COPD. Die Wirksamkeit wurde in der sechsmonatigen Studie an 269 Patienten beurteilt, die zweimal täglich Eklira Genuair 322 µg erhielten, und in der dreimonatigen Studie an 190 Patienten, die zweimal täglich Eklira Genuair 322 µg erhielten. Die Wirksamkeit wurde anhand von Messungen der Lungenfunktion und anhand symptomatischer Ergebnisse wie Dyspnoe, des krankheitsspezifischen Gesundheitszustands, der Verwendung von Notfallmedikation und des Auftretens von Exazerbationen bewertet.
Bronchodilatation
In der sechsmonatigen Studie erfuhren die Patienten, die zweimal täglich Eklira Genuair 322 µg erhielten, eine klinisch bedeutsame Verbesserung ihrer Lungenfunktion (gemessen am FEV1). Maximale bronchodilatatorische Wirkungen wurden ab dem ersten Tag nachgewiesen und während des sechsmonatigen Behandlungszeitraums aufrechterhalten. Nach der sechsmonatigen Behandlung betrug die mittlere Verbesserung des FEV1 vor der morgendlichen Dosis (Tiefstwert) gegenüber Placebo 128 ml (95%iges KI = 85-170; p<0,0001).
Ähnliche Beobachtungen wurden bei Eklira Genuair auch in der dreimonatigen Studie festgehalten.
Krankheitsspezifischer Gesundheitszustand und symptomatische Verbesserung
In der sechsmonatigen Studie wurde für Eklira Genuair eine signifikante Verbesserung der Dyspnoe im Vergleich zum Grundwert (gemessen anhand des Transitional Dyspnoea Index [TDI]) festgestellt, mit einem Unterschied gegenüber Placebo von 1,0 Einheiten (klinisch signifikant, p<0,001). Der Anteil der Patienten, die einen fokalen TDI-Score von ≥1,0 erreichten, lag bei 56,9% mit Eklira Genuair im Vergleich zu 45,5% mit Placebo (p=0,004).
Eklira Genuair verbesserte ausserdem die gesundheitsbezogene Lebensqualität (bei Messung mit Hilfe des St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Nach 6 Monaten Behandlung war im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung von 4,6 Einheiten feststellbar (p<0,0001) (ein klinisch bedeutsamer Mindestunterschied entspricht 4 Einheiten). Der Anteil der Patienten, die eine SGRQ-Änderung um mindestens -4 Einheiten erreichten, lag bei 57,3% mit Eklira Genuair im Vergleich zu 41,0% mit Placebo (p<0,001).
Zweimal täglich mit Eklira Genuair 322 µg behandelte Patienten benötigten weniger Notfallmedikamente als Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (eine Reduktion von 0,95 Einzeldosen pro Tag nach 6 Monaten [p= 0,005]). Eklira Genuair führte auch zu einer Verbesserung der Tagessymptome von COPD (Dyspnoe, Husten und Auswurf) sowie der nächtlichen und der frühmorgendlichen Symptome.
Gepoolte Wirksamkeitsanalysen der 6- und 3-monatigen placebokontrollierten Studien zeigten eine statistisch signifikante Reduzierung der Rate an moderaten bis schweren Exazerbationen (die eine Behandlung mit Antibiotika oder Corticosteroiden oder eine Krankenhauseinweisung erforderten) mit Aclidinium 322 µg zweimal täglich gegenüber Placebo (Rate pro Patient pro Jahr: 0,31 vs. 0,44; p=0,0149).
Langfristige Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie (ASCENT) bis zu 3 Jahre
Die Wirkung von Aclidiniumbromid als Zusatz-Therapeutikum zu einer COPD-Basis-Behandlung auf das Auftreten schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) wurde in einer randomisierten, doppelverblindeten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie an 3630 Erwachsenen mit mittelschwerer bis sehr schwerer COPD untersucht, die bis zu 36 Monate behandelt wurden. Die COPD-Basis-Behandlung enthielt in beiden Armen bei über 60% der Patienten langwirksame Beta Agonisten. Der primäre Sicherheitsendpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten des MACE, definiert als eines der folgenden bestätigten Ereignisse: kardiovaskulär bedingter Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder nicht tödlicher ischämischer Schlaganfall. Die Häufigkeit der Patienten mit mindestens einem MACE betrug 3,85% in der Eklira Genuair-Gruppe und 4,23% in der Placebogruppe. Eklira Genuair führte bei COPD-Patienten im Vergleich zu Placebo zu keiner Erhöhung des MACE-Risikos, wenn es zusätzlich zur laufenden Basistherapie verabreicht wurde (Hazard Ratio (HR)=0,89; 95%iges KI=0,64-1,23). Der obere Grenzwert des Konfidenzintervalls schloss einen vordefinierten Risikogrenzwert von 1,8 aus.
Die Kaplan-Meier-basierte kumulative Ereigniswahrscheinlichkeit ist in Abbildung 1 dargestellt
ABBILDUNG 1: Geschätzte kumulative Inzidenz für das erste MACE

Die Rate der mittelschweren oder schweren COPD-Exazerbationen pro Patient pro Jahr im ersten Behandlungsjahr wurde als primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie beurteilt. Mittelschwere bis schwere Exazerbationen waren definiert als Verschlimmerung der COPD-Symptome (z.B. Dyspnoe, Husten, Sputum) an mindestens 2 aufeinanderfolgenden Tagen, die eine Therapie mit Antibiotika und/oder systemischen Kortikosteroiden erforderte oder zu einer Hospitalisierung oder zum Tod führte. Bei Patienten, die mit Eklira Genuair 322 µg zweimal täglich behandelt wurden, kam es zu einer statistisch signifikanten Reduktion um 22% im Vergleich zu Placebo (Rate Ratio [RR]=0,78; 95%iges KI=0,68-0,89; p<0,001). Ausserdem zeigte Eklira Genuair eine statistisch signifikanten Reduktion um 35% bei der Hospitalisierungsrate aufgrund einer COPD-Exazerbation im Vergleich zu Placebo (RR=0,65; 95%iges KI=0,48-0,89; p=0,006).
Belastungstoleranz
In einer 3-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten, klinischen Crossover-Studie verbesserte Eklira Genuair die Ausdauerzeit bei Belastung im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant um 58 Sekunden (95%iges KI=9-108; p=0,021; Wert vor der Behandlung: 486 Sekunden). Eklira Genuair verringerte statistisch signifikant die Lungenüberblähung in Ruhe (funktionelle Residualkapazität [FRC]=0,197 l [95%iges KI=0,321-0,072; p=0,002]; Residualvolumen [RV]=0,238 l [95%iges KI=0,396-0,079; p=0,004]) und verbesserte auch die inspiratorische Kapazität morgens vor der Dosisverabreichung (um 0,078 l; 95%iges KI=0,01-0,145; p=0,025) und reduzierte die Dyspnoe bei Belastung (Borg-Skala) (um 0,63 Borg-Einheiten; 95%iges KI=1,11-0,14; p=0,012).