Pharmakokinetik

Resorption
Aclidiniumbromid wird über die Lunge rasch resorbiert und erreicht bei gesunden Probanden innerhalb von 5 Minuten nach der Inhalation den maximalen Plasmaspiegel und bei COPD-Patienten in der Regel innerhalb von 15 Minuten. Der Anteil der inhalierten Dosis, der als unverändertes Aclidinium in den Blutkreislauf gelangt, ist mit weniger als 5% gering.
Steady-State-Plasmaspiegel wurden innerhalb von sieben Tagen mit zweimal täglicher Dosierung erreicht. Bei wiederholter Dosierung wurde im Steady State keine Akkumulation beobachtet.
Distribution
Die Deposition von über den Genuair-Inhalator inhaliertem Aclidiniumbromid in der Lunge beträgt durchschnittlich ca. 30% der abgemessenen Dosis.
Die in vitro festgestellte Plasmaproteinbindung von Aclidiniumbromid entspricht aufgrund seiner raschen Hydrolyse im Plasma höchstwahrscheinlich der Proteinbindung der entsprechenden Metaboliten; für den Carboxylsäure-Metaboliten betrug die Proteinbindung 87% und für den Alkohol-Metaboliten 15%. Das wichtigste Plasmaprotein, das Aclidiniumbromid bindet, ist Albumin.
Metabolismus
Aclidiniumbromid wird rasch und umfassend hydrolysiert und in die pharmakologisch unwirksamen Alkohol- und Carboxylsäure-Derivate aufgespalten. Die Hydrolyse erfolgt sowohl chemisch (nicht-enzymatisch) als auch enzymatisch durch Esterasen, wobei Butyrylcholinesterase die wichtigste menschliche Esterase für den Hydrolysevorgang ist. Nach der Inhalation sind die Plasmawerte des Säure-Metaboliten ca. 100-mal höher als diejenigen des Alkohol-Metaboliten und des unveränderten Arzneistoffs.
Infolge der polaren Eigenschaft des Stoffes (quartäre Ammoniumverbindung) wird eine minimale orale Resorption angenommen.
Die Biotransformation über CYP450-Enzyme spielt in der gesamten Clearance von Aclidiniumbromid eine untergeordnete Rolle.
In vitro-Studien legen nahe, dass Aclidiniumbromid in der Behandlungsdosis bzw. seine Metaboliten keines der CYP450-Enzyme hemmen oder anregen und auch keine Esterasen (Carboxylesterase, Acetylcholinesterase und Butyrylcholinesterase) hemmen. In vitro-Studien legen nahe, dass Aclidiniumbromid oder die Metaboliten von Aclidiniumbromid keine Substrate oder Inhibitoren von P-Glykoprotein sind.
Elimination
Die effektive Halbwertszeit von Aclidiniumbromid nach der Inhalation einer Dosis von zweimal täglich 400 µg in COPD-Patienten betrug ca. 10 Stunden.
Nach der intravenösen Verabreichung von 400 µg radioaktiv markiertem Aclidiniumbromid an gesunde Probanden wurde ca. 1% der Dosis als unverändertes Aclidiniumbromid im Urin ausgeschieden. Bis zu 65% der Dosis wurden in Form von Metaboliten im Urin und bis zu 33% in Form von Metaboliten fäkal ausgeschieden.
Nach der Inhalation von 200 µg und 400 µg Aclidiniumbromid von gesunden Probanden bzw. COPD-Patienten war die Urinausscheidung von unverändertem Aclidiniumbromid mit ca. 0,1% der verabreichten Dosis sehr gering, was darauf hinweist, dass die renale Clearance bei der gesamten Clearance von Aclidinium aus dem Plasma eine untergeordnete Rolle spielt.
Linearität/Nicht-Linearität
Aclidiniumbromid wies im therapeutischen Bereich kinetische Linearität und ein zeitunabhängiges pharmakokinetisches Profil auf.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Da Aclidiniumbromid vor allem lokal in den Lungen wirksam ist und schnell im Plasma abgebaut wird, besteht kein direkter Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Aclidiniumbromid scheint bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD im Alter von 40-59 Jahren und ≥70 Jahren ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften aufzuweisen. Es ist daher für ältere COPD-Patienten keine Anpassung der Dosis erforderlich.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Da Aclidiniumbromid hauptsächlich durch chemische und enzymatische Spaltung im Plasma abgebaut wird, ist es unwahrscheinlich, dass eine Störung der Leberfunktion die systemische Exposition verändert. Für COPD-Patienten mit gestörter Leberfunktion ist daher keine Anpassung der Dosis erforderlich.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Probanden mit normaler Nierenfunktion und Probanden mit gestörter Nierenfunktion beobachtet. Es ist daher für COPD-Patienten mit gestörter Nierenfunktion keine Anpassung der Dosis und keine zusätzliche Überwachung erforderlich.