Unerwünschte Wirkungen

Es wurden keine klinischen Studien mit Kombiglyze XR Tabletten durchgeführt; die Bioäquivalenz von Kombiglyze XR mit gleichzeitig gegebenem Saxagliptin und Metformin mit verzögerter Freisetzung wurde hingegen nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»).
Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien unter der Kombination Saxagliptin plus Metformin mit nicht verzögerter Freisetzung beobachtet wurden, sind anschliessend aufgeführt.
Erwähnt sind Ereignisse, die bei ≥5% der Patienten unter 5 mg Saxagliptin auftraten und häufiger beobachtet wurden als unter Placebo, sowie Ereignisse, die bei ≥2% der Patienten unter Saxagliptin 5 mg auftraten und bei denen die Differenz zur Häufigkeit unter Placebo ≥1% betrug.
Die Häufigkeitsangaben sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich,(≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis, Nasopharyngitis, Infektion der Harnwege, Gastroenteritis.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Erbrechen.
Metformin
Die unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien und von Post-Marketing Daten. Die Häufigkeiten basieren auf Angaben in der schweizerischen Fachinformation von Glucophage.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Einzelfälle: Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Vitamin-B12-Abnahme/-Mangel.
Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Geschmacksveränderungen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig bis sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5–15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen, Appetitverlust.
Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.
Leber- und Gallenerkrankungen
Einzelfälle: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr selten: Hautreaktionen wie Urtikaria, Erythem, Pruritus.
Weitere Informationen zu unerwünschten Wirkungen
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Neben den oben aufgeführten Nebenwirkungen wurden unabhängig vom ursächlichen Zusammenhang mit dem Arzneimittel folgende Nebenwirkungen bei mit Saxagliptin behandelten Patienten häufiger als unter Placebo berichtet: Überempfindlichkeit (0.6% gegenüber 0%) und Hautausschlag (1.4% gegenüber 1.0%).
Nebenwirkungen, die vom Prüfer als zumindest möglicherweise arzneimittelbedingt eingestuft und unter Saxagliptin 5 mg bei mindestens zwei Patienten mehr als in der Kontrollgruppe berichtet wurden, sind untenstehend nach Behandlungsregime aufgeführt.
Monotherapie: Schwindel (häufig) und Erschöpfung (häufig).
Kombination mit Metformin: Dyspepsie (häufig) und Myalgie (häufig), Gastritis (häufig), Arthralgie (gelegentlich), Myalgie (gelegentlich) und erektile Dysfunktion (gelegentlich).
Hypoglykämie
Hypoglykämische Nebenwirkungen basierten auf allen Berichten über Hypoglykämien; eine gleichzeitige Blutzuckermessung war nicht erforderlich. Die Häufigkeit berichteter Hypoglykämien für Saxagliptin 2,5 mg und 5 mg als Zusatz zu Metformin betrug 3.4% bis 7.8%, unter Metformin alleine 3.8% bis 5.0%.
Für die Add-on-Kombinationstherapie plus Insulin wurde eine Hypoglykämie-Gesamtinzidenz von 18.4% für Saxagliptin 5 mg und von 19.9% für Placebo gemeldet.
Für die Add-on-Kombinationstherapie plus Sulfonylharnstoff wurde eine Hypoglykämie-Gesamtinzidenz von 10.1% für Saxagliptin 5 mg und von 6.3% für Placebo gemeldet.
Thrombozytopenie
Im klinischen Studienprogramm wurde ein Fall von Thrombozytopenie in Übereinstimmung mit der Diagnose einer idiopathischen thrombozytopenischen Purpura berichtet. Der Zusammenhang dieses Ereignisses mit Saxagliptin ist nicht bekannt.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Ereignisse im Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria und Gesichtsödem wurden in einer gepoolten Analyse der 24-Wochen-Daten aus 5 Studien mit Saxagliptin bei 1.5% der Patienten unter Saxagliptin 2,5 mg, 1.5% der Patienten unter Saxagliptin 5 mg und 0.4% der Patienten unter Placebo berichtet. Keines dieser Ereignisse, die bei Patienten unter Saxagliptin aufgetreten waren, erforderte eine Hospitalisierung oder wurde von den Prüfärzten als lebensbedrohliches Ereignis gemeldet. In dieser gepoolten Analyse brach ein mit Saxagliptin behandelter Patient die Studienbehandlung wegen einer generalisierten Urtikaria und eines Gesichtsödems ab.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Nach der Marktzulassung von Saxagliptin wurden Fälle von, akuter Pankreatitis, schweren Überempfindlichkeitsreaktionen mit Anaphylaxie, Angioödem, Rash und Urtikaria beobachtet.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Cholelithiasis und Cholezystitis.
Ergebnisse der SAVOR-Studie (Details der Studie s. unten): In die SAVOR-Studie wurden 8'240 Patienten unter 5 mg oder 2,5 mg Saxagliptin einmal täglich und 8'173 Patienten unter Placebo eingeschlossen. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen unter Saxagliptin betrug 72.5% vs. 72.2% unter Placebo.
Eine Pankreatitis hatten je 0.3% Patienten unter Saxagliptin und unter Placebo.
Die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen unter Saxagliptin als auch unter Placebo betrug jeweils 1.1%.
Hypoglykämien hatten 17.1% der Patienten unter Saxagliptin bzw. 14.8% unter Placebo. Der prozentuale Anteil von Patienten mit schweren Hypoglykämien(definiert als Ereignisse, bei denen Hilfe durch eine andere Person erforderlich war) unter Saxagliptin betrug 2.1% vs. 1.6% unter Placebo. Das erhöhte Hypoglykämie-Risiko trat vor allem bei Patienten auf, die zu Studienbeginn mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, und nicht bei Patienten, die zu Studienbeginn unter Insulin oder Metformin-Monotherapie standen, und es trat primär bei Patienten auf, die zu Studienbeginn einen HbA1C-Wert <7% verzeichneten.
Tuberkulose
In der Datenbank einer unverblindeten, kontrollierten klinischen Studie zu Saxagliptin wurden bis heute 6 (0.12%) Fälle von Tuberkulose unter den 4959 mit Saxagliptin behandelten Patienten gemeldet (1.1 pro 1000 Patientenjahre), gegenüber keinem Fall unter den 2868 mit der Vergleichsmedikation behandelten Patienten. Zwei dieser sechs Fälle wurden durch entsprechende Laboruntersuchungen bestätigt. In den restlichen Fällen lagen nur ungenügende Informationen vor oder es handelte sich um Verdachtsdiagnosen. Keiner der sechs Fälle trat in den USA oder Westeuropa auf. Ein Fall ereignete sich in Kanada bei einem aus Indonesien stammenden Patienten, der kurze Zeit zuvor sein Heimatland besucht hatte. Die Dauer der Behandlung mit Saxagliptin bis zum Bericht der Tuberkulose lag zwischen 144 und 929 Tagen. In vier Fällen lagen die Lymphozytenzahlen nach der Behandlung durchgehend innerhalb des Referenzbereichs. Bei einem Patienten lag vor Beginn der Behandlung mit Saxagliptin eine Lymphopenie vor, die während der gesamten Saxagliptin-Behandlung stabil blieb. Beim letzten Patienten war etwa vier Monate vor dem Bericht der Tuberkulose einmalig eine Lymphozytenzahl unterhalb des Normalbereichs verzeichnet worden. Es gab keine Spontanmeldungen über Tuberkulose im Zusammenhang mit der Anwendung von Saxagliptin. Die Kausalität konnte nicht nachgewiesen werden, und aufgrund der geringen Anzahl Fälle ist es nicht möglich zu beurteilen, ob Tuberkulose im Zusammenhang mit der Anwendung von Saxagliptin steht.
Bullöses Pemphigoid
Häufigkeit nicht bekannt.
Rhabdomyolyse
Beobachtung aus dem Postmarketing. Häufigkeit unbekannt.
Laboruntersuchungen
Saxagliptin
Absolute Lymphozytenzahl: Unter Saxagliptin wurde eine dosisabhängige mittlere Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl beobachtet. In einer gepoolten Analyse von 5 placebokontrollierten klinischen Studien waren die mittleren absoluten Lymphozytenzahlen (Studienbeginn rund 2200 Zellen/μl) nach 24 Wochen gegenüber Placebo im Durchschnitt um etwa 100 Zellen/μl (Saxagliptin 5 mg) bzw. 120 Zellen/μl (Saxagliptin 10 mg) zurückgegangen. Ähnliche Effekte waren gegenüber einer Monotherapie mit Metformin zu verzeichnen, wenn Saxagliptin 5 mg initial in Kombination mit Metformin gegeben wurde. Zwischen Saxagliptin 2,5 mg und Placebo wurde kein Unterschied beobachtet. Der Anteil von Patienten mit einer Lymphozytenzahl von ≤750 Zellen/μl lag bei 0.5% (Saxagliptin 2,5 mg), 1.5% (Saxagliptin 5 mg), 1.4% (Saxagliptin 10 mg) und 0.4% (Placebo). Bei den meisten Patienten trat dieses Ereignis nach wiederholter Exposition gegenüber Saxagliptin nicht mehr auf. Trotzdem ist es bei einigen Patienten nach weiterer Exposition zu erneuten Verminderungen gekommen, die zum Absetzen von Saxagliptin geführt haben. Diese Reduktion der Lymphozytenzahl trat nicht zusammen mit klinisch relevanten unerwünschten Reaktionen auf.
In der SAVOR-Studie wurde bei 0.5% der Patienten unter Saxagliptin bzw. bei 0.4% der Patienten unter Placebo über verminderte Lymphozytenzahlen berichtet; ≤0.5 x 109 Zellen/l hatten 0.3% der Patienten unter Saxagliptin resp. 0.2% unter Placebo.
Die klinische Signifikanz dieser verminderten Lymphozytenzahl ist nicht bekannt. Im Fall einer aussergewöhnlichen oder anhaltenden Infektion, sollte die Lymphozytenzahl bestimmt werden. Die Wirkung von Saxagliptin auf die Lymphozytenzahl bei Patienten mit Lymphozyten-Anomalien (z.B. humanes Immundefizienz-Virus) ist nicht bekannt.
Metformin
In Einzelfällen: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.