Unerwünschte Wirkungen

Rheumatoide Arthritis
Die folgenden Daten stammen aus 6 doppelblinden, kontrollierten Multicenter-Studien an insgesamt 3'200 mit Xeljanz behandelten Patienten.
Im Gesamten wurden 6'194 Patienten (Phase 1, 2, 3 und Langzeitextensionsstudien) mit unterschiedlichen Dosen Xeljanz mit einer mittleren Dauer von 3.13 Jahren behandelt, mit 19'405.8 Patientenjahren akkumulierter totaler Arzneimittelexposition basierend auf über 8 Jahren kontinuierlicher Xeljanzexposition.
Die in den ersten 3 Monaten am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerz, Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Hypertonie, Nausea und Diarrhö.
Die häufigste Kategorie schwerwiegender unerwünschter Wirkungen waren schwerwiegende Infektionen.
Die Rate von Studienabbrüchen aufgrund unerwünschter Wirkungen lag bei 3.8%, häufigster Grund waren Infektionen (Herpes zoster, Pneumonie).
Psoriasis-Arthritis
Die folgenden Daten schliessen 2 doppelblinde, kontrollierte, multizentrische Studien ein, in denen insgesamt 474 Patienten mit Xeljanz behandelt wurden. Alle Patienten mussten mit einer konstanten Dosis eines csDMARD (die Mehrheit erhielt Methotrexat [78.2%]) behandelt werden. Es wurde eine zusätzliche offene klinische Langzeitstudie durchgeführt, die 680 Patienten einschloss, die zuvor an einer der beiden doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien teilgenommen hatten.
Von den 783 Patienten, denen Xeljanz in klinischen Studien verabreicht wurde, wurden 665 Patienten 6 Monate oder länger behandelt, davon 437 Patienten ein Jahr oder länger und davon 44 Patienten 24 Monate oder länger.
Während der ersten 3 Monate waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Bronchitis, Diarrhö, Dyspepsie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Nasopharyngitis und Pharyngitis.
Die häufigste Kategorie schwerwiegender unerwünschter Wirkungen waren schwerwiegende Infektionen.
Die Studienabbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen lag bei 3.2%; die häufigste Infektion, aufgrund derer die Studie abgebrochen wurde, war Sinusitis.
Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
Xeljanz 5 mg 2x täglich wurde bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS) in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie (Studie AS-I) und in einer randomisierten, dosisfindenden, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie (Studie AS-II) untersucht.
Die folgenden Daten stammen aus den oben genannten Studien, in denen insgesamt 420 Patienten entweder mit Xeljanz 5 mg (AS-I und AS-II), oder anderen Dosierungen behandelt wurden.
Von den 316 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, wurden 253 Patienten über einen Zeitraum von 6 Monaten oder länger behandelt, und von diesen 253 Patienten wurden 108 Patienten über 12 Monate oder länger behandelt.
Bei aktiver ankylosierender Spondylitis waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der ersten 16 Wochen in den kontrollierten klinischen Studien (die bei ≥2% der mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelten Patienten auftraten) Diarrhö, Ermüdung, Influenza, Nasopharyngitis, virale Atemwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Proteinurie und Kopfschmerz.
Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten unter Behandlung mit 5 mg Tofacitinib BID für bis zu 48 Wochen (n=316) in den klinischen Studien mit einer Häufigkeit von ≥5 % gemeldet wurden, waren Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege. In dieser Kohorte traten bei 8 (1.9%) Patienten 11 schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf, wobei schwerwiegende unerwünschte Wirkungen in der Kategorie Muskuloskelettal- und Bindegewebsstörungen am häufigsten gemeldet wurden.
Colitis ulcerosa
Die folgenden Daten stammen aus 4 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien an insgesamt 938 mit Xeljanz behandelten Patienten.
Die langfristige Sicherheit wurde zudem in einer offenen Langzeitextensionsstudie untersucht.
Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 2% der mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelten Patienten auftraten und deren Rate um mindestens 1% über der Rate in der Placebo-Gruppe lag, waren erhöhter Blutspiegel der Kreatinphosphokinase, Nasopharyngitis, Pyrexie und Kopfschmerzen.
Die häufigsten Kategorien schwerwiegender unerwünschter Wirkungen waren Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Infektionen, die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa.
Der häufigste Grund für einen Studienabbruch war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa. Wenn man Studienabbrüche aufgrund einer Verschlechterung der Colitis ulcerosa nicht berücksichtigt, lag der Anteil an Patienten, welche die Studie wegen einer unerwünschten Wirkung abbrachen, in allen Xeljanz- und Placebo-Gruppen dieser Studien unter 5%.
Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil bei Patienten, die mit Xeljanz behandelt wurden, über alle Indikationen hinweg konsistent.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten in folgende Kategorien eingeteilt:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den gepoolten Daten von randomisierten Phase-3-Studien zu allen Indikationen bzw. zu den entsprechenden Langzeitextensionsstudien-Daten.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion, Bronchitis, Herpes zoster, Grippe, Sinusitis, Pharyngitis, Pneumonie.
Gelegentlich: Herpes simplex, Virusinfektion, virale Gastroenteritis, Zellulitis, Pyelonephritis, Diverticulitis, Tuberkulose.
Selten: Sepsis, Arthritis bakteriell (einschliesslich Arthritis bakteriell und Arthritis infektiös), Pneumonie durch Bakterien, Urosepsis, Zytomegalievirus-Infektion, Enzephalitis, Fasziitis nekrotisierend, disseminierte Tuberkulose, Pneumocystis jiroveci-Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie, atypische mykobakterielle Infektion, Bakteriämie, Pneumonie durch Pneumokokken.
Sehr selten: Mycobacterium-avium-complex-Infektion, Tuberkulose des Zentralnervensystems, Meningitis durch Kryptokokken.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)*
Gelegentlich: Solider Tumor, nicht-melanozytärer Hautkrebs ([NMSC], einschliesslich Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom), Lungenkrebs.
Selten: Lymphom.
*Siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen» unten.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie.
Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit (Reaktionen wie Angioödem und Urtikaria wurden beobachtet).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Gewichtszunahme, Hyperlipidämie, Cholesterin im Blut erhöht, Dyslipidämie, Low density Lipoprotein erhöht, Dehydration.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Schlaflosigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerz.
Gelegentlich: Parästhesie.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Myokardinfarkt.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Gelegentlich: Venöse Thromboembolien, z.B. Lungenembolien, tiefe Venenthrombosen und Retinalvenenthrombose.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten.
Gelegentlich: Dyspnoe, Sinus Sekretstauung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie, Abdominalschmerz, Erbrechen, Gastritis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Leberenzyme erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberfunktionstest anomal, Steatosis hepatis, Transaminasen erhöht.
Selten: Bilirubin im Blut erhöht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Ausschlag, Akne.
Gelegentlich: Pruritus, Erythem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.
Gelegentlich: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Tendonitis, Gelenkschwellung.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Ödem peripher, Fieber, Ermüdung.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Tumorerkrankungen
In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 3- monatigen Exposition für 0 Patienten unter Placebo und 3 Patienten (0.4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 5 mg oder 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Behandlungsgruppen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.4 (-0.05, 0.85) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte 2x täglich 5 mg und 10 mg Xeljanz Gruppe minus Placebo.
In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 24-monatigen Exposition für 11 Patienten (0.6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 5 mg Xeljanz erhielten und für 13 Patienten (0.7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Xeljanzdosen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.09 (-0.45, 0.63) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 2x täglich 10 mg minus 2x täglich 5 mg Xeljanz. Fünf dieser Tumorerkrankungen waren Lymphome, welche bei Patienten unter Behandlung mit Xeljanz während einer 0 bis 24-monatigen Periode auftraten, davon waren 2 Fälle unter 2x täglich 5 mg und 3 Fälle unter 2x täglich 10 mg.
Zu den Tumorerkrankungen, welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in Langzeitextensionsstudien und anderen klinischen Studien am häufigsten beobachtet wurden, zählten Lungenkrebs und Brustkrebs, Lymphome, Melanome, kolorektale Karzinome, Prostatakrebs, Zervixkrebs, Endometriumkarzinome, Magenkrebs, Blasenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Nierenkrebs, Ovarialkarzinome und Metastasen mit unbekanntem Primärtumor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Andere Tumorerkrankungen wie Pankreaskarzinome wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung selten beobachtet.
In der Psoriasis-Arthritis Sicherheitspopulation, bestehend aus den 2 kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 und der Langzeitextensionsstudie (783 Patienten mit Psoriasis-Arthritis), lag die Rate der Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 0.63 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nicht-melanozytärer Hautkrebs (non-melanoma skin cancer, NMSC)
In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.58 (0.31, 1.07) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Bei Patienten, die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug sie 0.50 (0.26, 0.96) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.55 (0.45, 0.65) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.00 (0.00, 2.39) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.51 (0.14, 1.30) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
In kontrollierten klinischen Studien zur Erhaltungstherapie mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich mit Patienten mit Colitis ulcerosa, wurden keine NMSC berichtet. Bei Patienten die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenz von NMSC 1.91 (0.39, 5.59) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien zur Induktions- und Erhaltungstherapie, sowie der Langzeitextensionsstudie, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.67 (0.33, 1.19) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwerwiegende Infektionen
Rheumatoide Arthritis
In den kontrollierten klinischen Studien über 6 Monate und 24 Monate betrug die Inzidenzrate (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) für schwerwiegende Infektionen in der Gruppe unter Behandlung mit einer Monotherapie mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich 1.7. In der Gruppe unter Behandlung mit einer Monotherapie mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich betrug die Inzidenzrate (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) 1.6. In der Placebogruppe traten 0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre auf und in der MTX-Gruppe betrug die Inzidenzrate (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) 1.9.
In Studien mit einer Dauer von 6, 12 oder 24 Monaten betrugen die Inzidenzraten (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) für schwerwiegende Infektionen in der mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich und 10 mg Tofacitinib 2x täglich plus DMARD behandelten Gruppen 3.6 bzw. 3.4 gegenüber 1.7 in der Placebo-plus-DMARD-Gruppe.
In dem Kollektiv mit jeglicher Exposition zur Beurteilung der Langzeitsicherheit betrugen die Gesamtinzidenzraten (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) für schwerwiegende Infektionen in der mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelten Gruppe 2.4 und in der mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelten Gruppe 3.0. Zu den häufigsten schwerwiegenden Infektionen gehörten Lungenentzündung, Herpes zoster, Harnwegsinfektionen, Zellulitis, Gastroenteritis und Divertikulitis. Es wurden Fälle von opportunistischen Infektionen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
Infektionen im Allgemeinen
In den kombinierten klinischen Studien der Phasen 2 und 3 betrug während des placebokontrollierten Zeitraums von bis zu 16 Wochen die Häufigkeit von Infektionen in der Gruppe mit Xeljanz 5 mg 2x täglich (185 Patienten) 27.6%. In den kombinierten klinischen Studien der Phase 2 und Phase 3 betrug die Häufigkeit von Infektionen bei den 316 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, 35.1%.
Schwerwiegende Infektionen
In den kombinierten klinischen Studien der Phasen 2 und 3 kam es bei 316 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, zu einer schweren Infektion (0.3%) (aseptische Meningitis).
Colitis ulcerosa
In den klinischen Studien bei CU traten im Allgemeinen ähnliche Inzidenzraten und Arten von schwerwiegenden Infektionen auf wie in den Gruppen mit einer Tofacitinib-Monotherapie in klinischen Studien bei RA.
Schwerwiegende Infektionen bei älteren Patienten
Von den 4'271 Patienten, die in die RA-Studien I–VI aufgenommen wurden (siehe «Pharmakodynamik»), waren insgesamt 608 RA-Patienten mindestens 65 Jahre alt, davon waren 85 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen bei mit Tofacitinib behandelten Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren war höher als bei Patienten unter 65 Jahren (4.8 pro 100 Patientenjahre gegenüber 2.4 pro 100 Patientenjahre).
Da in der älteren Bevölkerung Infektionen im Allgemeinen häufiger auftreten, ist bei der Behandlung älterer Patienten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwerwiegende Infektionen in einer nicht-interventionellen Sicherheitsstudie nach der Zulassung
Daten aus einer nicht-interventionellen Sicherheitsstudie nach der Zulassung zur Anwendung von Tofacitinib bei RA-Patienten aus einem Register (US CorEvitas) zeigten, dass die Inzidenzrate schwerwiegender Infektionen bei der 1x täglich angewendeten 11-mg-Retardtablette zahlenmässig höher war als bei der 2x täglich angewendeten 5-mg-Filmtablette. Die unberechtigten Inzidenzraten (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre, 95 %-KI) (d.h. nicht berichtigt nach Alter oder Geschlecht) ab Verfügbarkeit jeder Formulierung 12 Monate nach Beginn der Behandlung betrugen 3.45 (1.93; 5.69) und 2.78 (1.74; 4.21) und nach 36 Monaten 4.71 (3.08; 6.91) und 2.79 (2.01; 3.77) in der Gruppe der Anwender der 11-mg-Retardtablette 1x täglich bzw. der 5-mg-Filmtablette 2x täglich. Die unberichtigte Hazard Ratio betrug 1.30 (95 %-KI: 0.67; 2.50) nach 12 Monaten und 1.93 (95 %-KI: 1.15; 3.24) nach 36 Monaten bei Anwendung der 11-mg-Retardtablette 1x täglich im Vergleich zu der 5-mg-Filmtablette 2x täglich. Die Daten basieren auf einer kleinen Anzahl von Patienten mit Ereignissen mit relativ grossen Konfidenzintervallen und begrenzter Nachbeobachtungsdauer.
Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)
ORAL Surveillance
Bei der ORAL Surveillance (A3921133) handelte es sich um eine grosse (n=4362), randomisierte, aktiv kontrollierte Sicherheitsstudie nach der Zulassung (Post-Authorisation Safety Surveillance Study, PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor (definiert als: gegenwärtiges Rauchen, Diagnose einer Hypertonie, Diabetes mellitus, familiäre Vorbelastung für vorzeitige koronare Herzerkrankung, vorbestehende koronare arterielle Verschlusskrankheit, einschliesslich revaskularisierender Massnahmen in der Vorgeschichte, koronararteriellem Bypass, Myokardinfarkt, Herzstillstand, instabiler Angina pectoris, akutem Koronarsyndrom sowie bestehender extraartikulärer Manifestationen der RA, z.B. Noduli, Sjögren-Syndrom, Anämie bei chronischer Entzündung, Lungenmanifestationen). Die Patienten mussten bei Aufnahme in die Studie mit einer feststehenden Dosis Methotrexat behandelt sein; eine Dosisanpassung war während der Studie erlaubt. Die Mehrzahl (über 90%) der Tofacitinib-Patienten, die aktuelle oder frühere Raucher waren, hatte eine Raucherdauer von mehr als 10 Jahren und einen Median von 35.0 bzw. 39.0 Raucherjahren.
In dieser offenen Studie wurden Patienten im Verhältnis 1:1:1 auf 2x täglich 10 mg Tofacitinib, 2x täglich 5 mg Tofacitinib oder einen TNF-Inhibitor (entweder 50 mg Etanercept 1x wöchentlich oder 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen) randomisiert. Der kombinierte primäre Endpunkt bestand aus adjudizierten Krebserkrankungen (ausser nicht-melanozytärem Hautkrebs, NMSC) und adjudizierten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (major adverse cardiovascular events, MACE). Kumulative Inzidenz und statistische Auswertung der Endpunkte waren verblindet. Es handelte sich um eine ereignisgesteuerte Studie, in der mindestens 1'500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtet werden mussten. Die Studienmedikation mit 2x täglich 10 mg Tofacitinib wurde abgesetzt und die Patienten auf 2x täglich 5 mg umgestellt, da venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) als dosisabhängiges Signal festgestellt wurden. Für Patienten im Behandlungsarm mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich wurden die vor und nach dem Dosiswechsel erhobenen Daten in ihrer ursprünglich randomisierten Behandlungsgruppe analysiert.
Die Endergebnisse für MACE, Myokardinfarkt, maligne Erkrankungen ausser NMSC, Lungenkrebs, Lymphome VTE, schwere Infektionen und Mortalität sind nachstehend für jeden randomisierten Behandlungsarm aufgeführt.
MACE (einschliesslich Myokardinfarkt)
Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zur Behandlung mit TNF-Inhibitor ein Anstieg von nicht tödlichem Myokardinfarkt beobachtet.
Tabelle 1: Inzidenzrate und Hazard Ratio für MACE und Myokardinfarkt

a Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.
b Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.
c Auf Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder innerhalb von 60 Tagen nach Beendigung der Behandlung auftraten.
Abkürzungen: MACE = schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse, MI = Myokardinfarkt, TNF = Tumornekrosefaktor, IR = Inzidenzrate, HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall, PJ = Patientenjahre, Inf = unendlich
Die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung eines MI (tödlich und nicht tödlich) wurden mithilfe eines multivariaten Cox-Modells mit rückwärtiger Selektion identifiziert: Alter ≥65 Jahre, männlich, Raucher oder ehemaliger Raucher, Diabetes in der Anamnese und vorbestehende koronare Herzkrankheit (einschliesslich Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, stabile Angina pectoris oder Koronararterieneingriffen) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Maligne Erkrankungen
Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zur Behandlung mit TNF-Inhibitor ein Anstieg von malignen Erkrankungen beobachtet, insbesondere Lungenkrebs und Lymphom, sowie ein Anstieg von NMSC.
Tabelle 2: Inzidenzrate und Hazard Ratio für maligne Erkrankungen ausser NMSC

a Bei malignen Erkrankungen ausser NMSC, Lungenkrebs und Lymphom auf der Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder nach Absetzen der Behandlung bis Studienende auftraten. Bei NMSC auf der Grundlage von Ereignissen, die während der Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen der Behandlung auftraten.
b Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.
c Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.
Abkürzungen: NMSC = nicht-melanozytärer Hautkrebs, TNF = Tumornekrosefaktor, IR = Inzidenzrate, HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall, PJ = Patientenjahre
Die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung von malignen Erkrankungen, ausser NMSC, wurden mit einem multivariaten Cox-Modell mit rückwärtiger Selektion identifiziert: Alter ≥65 Jahre und Raucher oder ehemaliger Raucher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Mortalität
In der Sicherheitsstudie A3921133 hatten Patienten, die mit 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden, eine höhere Inzidenz bezogen auf die Gesamtmortalität als diejenigen, die mit 5 mg Xeljanz 2x täglich oder mit TNF-Inhibitoren behandelt wurden (Tabelle 3).
Tabelle 3: Inzidenzrate und Hazard Ratio für Mortalitäta

a Auf der Grundlage von Ereignissen, die während der Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen der Behandlung auftraten.
b Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.
c Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.
Thromboembolische Ereignisse
Tabelle 4: Inzidenzrate und Hazard Ratio für thromboembolische Ereignisse

a Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.
b Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.
c Auf der Grundlage von Ereignissen, die während der Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen der Behandlung auftraten.
Abkürzungen: ATE = arterielle thromboembolische Ereignisse, VTE = venöse thromboembolische Ereignisse, LE = Lungenembolie, TVT = tiefe Venenthrombose, TNF = Tumornekrosefaktor, IR = Inzidenzrate, HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall, PJ = Patientenjahre
Die Mehrzahl (97%) der mit Tofacitinib behandelten Patienten, bei denen eine PE beobachtet wurde, hatten VTE-Risikofaktoren.
Magen-Darm-Perforationen
Die Inzidenzraten (Ereignisse pro 100 Patientenjahre; 95 %-KI) für Magen-Darm-Perforationen waren 0.17 (0.08; 0.33) für 5 mg Xeljanz 2x täglich, 0.10 (0.03; 0.24) für 10 mg Xeljanz 2x täglich, 0.14 (0.08; 0.23) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.08 (0.02; 0.20) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95 %-KI) 2.20 (0.68; 7.15) für 5 mg Xeljanz 2x täglich, 1.29 (0.35; 4.80) für 10 mg Xeljanz 2x täglich und 1.76 (0.58; 5.34) für alle Xeljanz-Gruppen.
Frakturen
Die Inzidenzraten (Ereignisse pro 100 Patientenjahre; 95 %-KI) für Frakturen waren bei 2x täglich 5 mg Xeljanz, 2x täglich 10 mg Xeljanz, allen Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und TNF-Inhibitoren 2.79 (2.34; 3.30), 2.87 (2.40; 3.40), 2.83 (2.50; 3.19) bzw. 2.27 (1.87; 2.74). Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren lag die HR (95 %-KI) bei 2x täglich 5 mg Xeljanz, 2x täglich 10 mg Xeljanz und allen Xeljanz-Gruppen bei 1.23 (0.96; 1.58), 1.26 (0.97; 1.62) bzw. 1.24 (0.99; 1.55).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.