Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AR09
Wirkungsmechanismus
Elvitegravir ist ein Strangtransfer-Inhibitor (INSTI) der HIV-1-Integrase, einem HIV-1-Enzym, das zur viralen Replikation notwendig ist. Die Hemmung der Integrase verhindert die Integration der HIV-1-DNA in die DNA des Wirtsgenoms und unterbindet so die Bildung des HIV-1-Provirus und die Ausbreitung der viralen Infektion. Elvitegravir hemmt nicht die humanen Topoisomerasen I oder II.
Cobicistat ist ein selektiver, Mechanismus-basierter Inhibitor der Cytochrome P450 aus der Untergruppe CYP3A. Die Hemmung des durch CYP3A vermittelten Metabolismus durch Cobicistat erhöht die systemische Exposition von CYP3A-Substraten wie Elvitegravir, wobei die Bioverfügbarkeit limitiert und die Halbwertzeit durch den CYP3Aabhängigen Metabolismus verkürzt wird.
Emtricitabin ist ein Nukleosid-Analogon von Cytidin. Tenofovirdisoproxilfumarat wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonophosphat. Sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir wirken spezifisch gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV-1 und HIV-2) sowie gegen das Hepatitis-B-Virus.
Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw. Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In-vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die HIV-1-Reverse Transkriptase kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.
Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in vitro
Die Dreifachkombination aus Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofovir zeigte in Zellkultur eine synergistische antivirale Aktivität. In Untersuchungen blieb die antivirale Synergie von Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofovir auch bei gleichzeitiger Anwesenheit von Cobicistat erhalten.
Die antivirale Aktivität von Elvitegravir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzellen, Monozyten/Makrophagen und peripheren Lymphozyten untersucht, und die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) lagen im Bereich zwischen 0,02 und 1,7 nM. Elvitegravir zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,1 und 1,3 nM) und Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Wert von 0,53 nM). Für die antivirale Aktivität von Elvitegravir mit antiretroviralen Arzneimitteln in Studien mit Zweierkombinationen, wenn kombiniert mit den nukleos(t)idischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) (Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir oder Zidovudin); den nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) (Efavirenz, Etravirin oder Nevirapin); den Proteaseinhibitoren (PIs) (Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir oder Tipranavir); dem Integrase-Strangtransfer-Inhibitor (INSTI) Raltegravir; dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid oder dem CCR5-Korezeptor-Antagonisten Maraviroc, wurden additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.
Cobicistat weist keine nachweisbare anti-HIV-Aktivität auf und hat weder einen hemmenden noch einen fördernden Einfluss auf die antiviralen Wirkungen von Elvitegravir, Emtricitabin oder Tenofovir.
Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI-CCR5-Zelllinie und peripheren mononukleären Blutzellen untersucht. Die EC50-Werte von Emtricitabin lagen im Bereich zwischen 0,0013 und 0,64 µM.
Emtricitabin zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 0,075 µM) und zeigte stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 1,5 µM).
In Arzneimittelstudien mit der Zweierkombination aus Emtricitabin und NRTIs (Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin), NNRTIs (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin), PIs (Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) und dem INSTI Elvitegravir wurden additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.
Die antivirale Aktivität von Tenofovir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, primären Monozyten/Makrophagen und peripheren Lymphozyten untersucht. Die EC50-Werte für Tenofovir lagen im Bereich zwischen 0,04 und 8,5 µM. In Zellkultur zeigte Tenofovir antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (EC50-Werte im Bereich von 0,5 bis 2,2 µM) sowie stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 1,6 bis 5,5 µM).
In Arzneimittelstudien mit der Zweierkombination aus Tenofovir und NRTIs (Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin und Zidovudin), NNRTIs (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin) und PIs (Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) wurden additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.
Resistenz
Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung der M184V- oder M184I-Substitution in der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung der K65R-Substitution in der Reversen Transkriptase. Darüber hinaus wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der Reversen Transkriptase von HIV-1 selektiert. Diese führt zu einer geringfügig verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin.
Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I- Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich. Die K65R-Substitution kann auch durch Abacavir, Stavudin oder Didanosin selektiert werden und führt zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Substitution zeigt, ist zu vermeiden.
HIV-1-Patienten, die drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAMs) einschliesslich entweder der M41L- oder der L210W-Mutation an der Reversen Transkriptase exprimierten, zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovirdisoproxilfumarat.
HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir wurden in Zellkultur selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir war meistens mit den Substitutionen T66I, E92Q und Q148R in der Integrase assoziiert. In Zellkultur wurden zusätzliche Substitutionen in der Integrase wie H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q und R263K beobachtet. Elvitegravir zeigte in vitro eine Kreuzresistenz gegenüber den Substitutionen T66A/K, Q148H/K und N155H, die durch Raltegravir selektiert wurden.
Abhängig von der Art und Anzahl von Substitutionen zeigen Elvitegravir-resistente Viren eine unterschiedlich stark ausgeprägte Kreuzresistenz gegenüber dem Integrase-Strangtransfer-Inhibitor Raltegravir. Viren, die die Substitutionen T66I/A exprimieren, bleiben weiterhin gegenüber Raltegravir empfindlich, während die meisten anderen Mutationsmuster eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir aufwiesen.
Aufgrund der fehlenden antiviralen Aktivität von Cobicistat ist in vitro keine Resistenz nachweisbar.
Es wurde keine signifikante Kreuzresistenz für Elvitegravir-resistente HIV-1-Isolate gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir bzw. für Emtricitabin- oder Tenofovir-resistente Varianten gegenüber Elvitegravir gezeigt. Eine erhebliche Kreuzresistenz wurde sowohl für Elvitegravir-resistente HIV-1-Isolate gegenüber Raltegravir als auch für Emtricitabin-resistente Isolate gegenüber Lamivudin beobachtet. Diese Patientenisolate blieben gegenüber PIs, NNRTIs und den meisten anderen NRTIs empfindlich.
Resistenz bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten
In einer gepoolten Analyse bei antiretroviral naiven Patienten, die Stribild in den Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 bis einschliesslich Woche 144 erhielten, wurde an den Plasma-HIV-1-Isolaten aller Patienten mit einem bestätigten virologischen Versagen oder mit einem HIV-1-RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 48, in Woche 96, in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung durchgeführt. Ab Woche 144 wurde mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten Isolaten zu Studienbeginn und nach Stribild-Therapieversagen bei 18 der 42 Patienten die Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Elvitegravir-, Emtricitabin- oder Tenofovir-Resistenz assoziierter Substitutionen festgestellt (2,6%; 18/701 Patienten). Von diesen 18 Patienten, die eine Virusresistenz entwickelten, entwickelten 13 die Resistenz bis Woche 48, drei zwischen Woche 48 und Woche 96 und zwei zwischen Woche 96 und Woche 144 der Behandlung. Es traten folgende Substitutionen auf: M184V/I (n = 17) und K65R (n = 5) in der Reversen Transkriptase und E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) und T97A (n = 1) in der Integrase. Weitere Substitutionen in der Integrase, die zusätzlich zu einer primären INSTI-Resistenz-Substitution jeweils in Einzelfällen auftraten, waren H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q und G163R. Die meisten Patienten, die eine Resistenz-Substitution gegen Elvitegravir entwickelten, entwickelten Resistenz-Substitutionen gegen sowohl Emtricitabin als auch Elvitegravir. Die Phänotyp-Analyse der Isolate von Patienten in der Resistenzanalysepopulation ergab bei 13/42 Patienten (31%) HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir, bei 17/42 Patienten (40%) eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin und bei 2/42 Patienten (5%) eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir.
In der Studie GS-US-236-0103 wiesen 27 der mit Stribild behandelten Patienten zu Studienbeginn HIV-1 mit der NNRTI-assoziierten K103N-Substitution in der Reversen Transkriptase auf; bei ihnen wurde ein vergleichbarer virologischer Behandlungserfolg (82% in Woche 144) erzielt wie in der Gesamtpopulation (78%), und es trat keine behandlungsbedingte Resistenz des HIV-1 gegen Elvitegravir, Emtricitabin oder Tenofovir auf.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
Die Auswirkungen von Cobicistat auf das Elektrokardiogramm wurden in einer Studie an 48 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Cobicistat verlängerte nicht das QTcF-Interval bei einer Dosierung, die um das 2- bzw. 4fache höher lag als die empfohlene therapeutische Dosis. Ein geringer Anstieg im PR-Intervall (+9,6 msec) im Cmax-Bereich trat 3 bis 5 Stunden nach Verabreichung einer Dosis von 250 mg Cobicistat auf. Dieses Ergebnis wurde nicht als klinisch signifikant erachtet.
In einer umfassenden QT/QTc-Studie zeigte Elvitegravir bei 126 gesunden Probanden sowohl bei therapeutischen als auch supratherapeutischen Dosen, die ungefähr 2fach über der empfohlenen therapeutischen Dosis lagen, keine Auswirkung auf den QT/QTc-Intervall und führte zu keinem verlängerten PR-Intervall.
Klinische Wirksamkeit
Bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten
Der Nachweis der Wirksamkeit von Stribild basiert auf der Analyse von 144-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten (n = 1408).
In der Studie GS-US-236-0102 wurden HIV-1infizierte, antiretroviral naive erwachsene Patienten entweder mit Stribild einmal täglich oder mit einer Fixkombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) einmal täglich behandelt. In der Studie GS-US-236-0103 wurden HIV-1infizierte, antiretroviral naive erwachsene Patienten entweder mit Stribild einmal täglich oder mit Ritonavir-geboostetem Atazanavir (ATV/r) plus einer Fixkombination aus Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) einmal täglich behandelt. Bei beiden Studien wurde die virologische Ansprechrate beider Behandlungsarme in Woche 48 ausgewertet. Die virologische Ansprechrate war definiert als Erreichen einer nicht mehr nachweisbaren Viruslast (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml).
Tabelle 3 bzw. 4 zeigen die Werte bei Studienbeginn und Behandlungsergebnisse der beiden Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103.
Tabelle 3: Demographische Charakteristika und Werte bei Studienbeginn von antiretroviral naiven HIV-1infizierten erwachsenen Patienten der Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103

a Patienten beider Studien wurden zu Beginn der Studie nach HIV-1-RNA stratifiziert.
Tabelle 4: Virologisches Ergebnis der randomisierten Behandlung in den Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 in Woche 48a und in Woche 144b («Snapshot-Analyse»)

a Das Woche-48-Zeitintervall ist definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 309 und 378 (inklusive).
b Das Woche-144-Zeitintervall ist definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 967 und Tag 1050 (inklusive).
c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48- oder Woche-144-Zeitintervall, Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten, Patienten, die aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
d Einschliesslich Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einer unerwünschten Wirkung, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten, z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
Stribild erfüllte die Kriterien zur Nicht-Unterlegenheit durch Erreichen einer HIV-1-RNA-Konzentration von <50 Kopien/ml im Vergleich zu Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat und im Vergleich zu Atazanavir/Ritonavir + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat.
In der Studie GS-US-236-0102 lag der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl in Woche 48 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn bei 239 Zellen/mm3 bei mit Stribild behandelten Patienten und bei 206 Zellen/mm3 bei mit EFV/FTC/TDF behandelten Patienten. In Woche 144 lag der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl gegenüber dem Wert zu Studienbeginn bei 321 Zellen/mm3 bei mit Stribild behandelten Patienten und 300 Zellen/mm3 bei mit EFV/FTC/TDF behandelten Patienten. In der Studie GS-US-236-0103 lag der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl in Woche 48 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn bei 207 Zellen/mm3 bei mit Stribild behandelten Patienten und bei 211 Zellen/mm3 bei mit ATV/r + FTC/TDF behandelten Patienten. In Woche 144 lag der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl gegenüber dem Wert zu Studienbeginn bei 280 Zellen/mm3 bei mit Stribild behandelten Patienten und 293 Zellen/mm3 bei mit ATV/r+FTC/TDF behandelten Patienten.