Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Zaltrap in Kombination mit FOLFIRI wurde bei vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) untersucht: In einer Phase-III-Studie (VELOUR) erhielten 611 Patienten Zaltrap in einer Dosierung von 4 mg/kg alle 2 Wochen (ein Zyklus) im Vergleich zu 605 Patienten, die mit Placebo/FOLFIRI behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Mittel 9 Behandlungszyklen mit Zaltrap/FOLFIRI.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade, Inzidenz > 20 %), deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI um mindestens 2 % grösser war als ihre Inzidenz unter Placebo/FOLFIRI, waren mit absteigender Häufigkeit: Leukopenie, Diarrhö, Neutropenie, Proteinurie, Erhöhung der ASAT, Stomatitis, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Erhöhung der ALAT, Hypertonie, Gewichtsabnahme, Appetitmangel, Epistaxis, Abdominalschmerzen, Dysphonie, Anstieg des Serumkreatinins und Kopfschmerzerkrankungen.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen der Grade 3–4 (≥5 %), deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI um mindestens 2 % grösser war als ihre Inzidenz unter Placebo/FOLFIRI, waren mit absteigender Häufigkeit: Neutropenie (37 %), Diarrhö (19 %), Hypertonie (19 %), Leukopenie (16 %), Stomatitis (13 %), Müdigkeit (13 %), Infektionen (12,3 %), Proteinurie (8 %) und Asthenie (5 %).
Ein definitiver Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade) wurde bei 26,8 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI berichtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum endgültigen Therapieabbruch bei ≥1 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten führten, waren: Asthenie/Müdigkeit, Infektionen, Diarrhö, Dehydratation, Hypertonie, Stomatitis, venöse thromboembolische Ereignisse, Neutropenie und Proteinurie.
Die Dosis von Zaltrap wurde bei 16,7 % der Patienten modifiziert (Reduktionen oder Auslassen). Um mehr als 7 Tage aufgeschobene Zyklen wurden bei 59,7 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet.
Todesfälle, die innerhalb von 30 Tagen nach Verabreichung der letzten Behandlungsdosis auftraten, und die nicht durch eine Krankheitsprogression bedingt waren, wurden bei 16 (2,6 %) der 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Die Ursachen dieser Todesfälle bei Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhalten hatten, waren: Infektion (einschliesslich neutropenischer Sepsis) bei 4 Patienten, Dehydratation bei 2 Patienten, Hypovolämie bei 1 Patienten, metabolische Enzephalopathie bei 1 Patienten, respiratorische Ereignisse (akute respiratorische Insuffizienz, Aspirationspneumonie und Lungenembolie) bei 3 Patienten, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (hämorrhagisches gastroduodenales Ulkus, gastrointestinale Entzündung und Dickdarmverschluss) bei 3 Patienten, nicht bekannte Todesursache bei 2 Patienten.
In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC waren die unerwünschten Ereignisse und Laborwertanomalien, die bei mindestens 20 % der Patienten auftraten und zwischen den Gruppen vergleichbar waren (d.h. deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI höchstens 2 % häufiger war): Anämie, Nausea, Emesis, Obstipation, Alopezie, Anstieg der alkalischen Phosphatase sowie Hyperbilirubinämie.
Die unerwünschten Wirkungen und Laboranomalien, deren Inzidenz bei Patienten unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI um mindestens 2 % grösser war (alle Schweregrade) gegenüber Patienten unter Placebo/FOLFIRI, sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss MedDRA (MedDRA System Organ Classes, einschliesslich solcher, die diesen Schwellenwert nicht erreicht haben, aber mit denjenigen der anti-VEGF-Klasse konsistent waren) geordnet.
Die Häufigkeiten beziehen sich auf alle Schweregrade und sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10); «Häufig» (≥1/100, < 1/10); «Gelegentlich» (≥1/1000, < 1/100), «Selten» (≥1/10'000, < 1/1000), «Sehr selten» (< 1/10'000), «Nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen (46,2 %; G ≥3: 12,3 %).
Häufig: Neutropenische Infektionen/Sepsis (2,3 %; G ≥3: 1,5 %), Harnwegsinfektionen (9,2 %; G ≥3: 0,8 %), Rhinopharyngitis (4,6 %; G ≥3: 0 %).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Leukopenie (78,3 %; G ≥3: 15,6 %), Neutropenie (67,8 %; G ≥3: 36,7 %) Thrombozytopenie (47,4 %; G ≥3: 3,3 %).
Häufig: Febrile Neutropenie (4,3 %; G ≥3: 4,3 %).
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (4,3 %; G ≥3: 0,5 %).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Appetitlosigkeit (31,9 %; G ≥3: 3,4 %).
Häufig: Dehydratation (9,0 %; G ≥3: 4,3 %).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzerkrankungen (22,3 %; G ≥3: 1,6 %).
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Herzinsuffizienz.
Selten: Reduzierte Ejektionsfraktion.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (41,2 %; G ≥3: 19,1 %), Hämorrhagie (37,8 %; G ≥3: 2,9 %).
Häufig: Venöse Thromboembolien (9,3 %; G ≥3: 7,9 %), arterielle Thromboembolien (2,6 %; G ≥3: 1,8 %).
Nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Epistaxis (27,7 %; G ≥3: 0,2 %), Dysphonie (25,4 %; G ≥3: 0,5 %), Dyspnoe (11,8 %; G ≥3: 0,8 %).
Häufig: Oropharyngeale Schmerzen (7,5 %; G ≥3: 0,2 %), Rhinorrhö (6,2 %; G ≥3: 0 %).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (69,2 %; G ≥3: 19,3 %), Stomatitis (50,1 %; G ≥3: 12,8 %), Abdominalschmerzen (26,8 %; G ≥3: 4,4 %), Schmerzen im oberen Abdomen (10,8 %; G ≥3: 1,1 %).
Häufig: Hämorrhoiden (5,7 %; G ≥3: 0 %), rektale Blutung (5,2 %; G ≥3: 0,7 %), Proktalgie (5,2 %; G ≥3: 0,3 %), aphtöse Stomatitis (4,9 %; G ≥3: 0,7 %), Odontalgie (3,1 %; G ≥3: 0 %), Fistel (1,1 %; G ≥3: 0,3 %).
Gelegentlich: Gastrointestinale Perforation (0,5 %; G ≥3: 0,5 %).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom (11,0 %; G ≥3: 2,8 %).
Häufig: Verstärkte Hautpigmentierung (8,2 %; G ≥3: 0 %).
Gelegentlich: Verzögerte Wundheilung (0,5 %; G ≥3: 0,3 %).
Muskuloskelettale und systemische Erkrankungen
Gelegentlich: Kieferosteonekrose (ONJ).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Proteinurie (62 %; G ≥3: 7,9 %), Anstieg des Serumkreatinins (22,6 %; G ≥3: 0 %).
Gelegentlich: Nephrotisches Syndrom (0,2 %; G ≥3: 0,2 %), thrombotische Mikroangiopathie (0,2 %; G ≥3: 0 %).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (47,8 %; G ≥3: 12,6 %), Asthenie (18,3 %; G ≥3: 5,1 %).
Untersuchungen
Sehr häufig: Erhöhung der ASAT (57,5 %; G ≥3: 3,1 %), Erhöhung der ALAT (47,3 %; G ≥3: 2,7 %), Gewichtsverlust (31,9 %; G ≥3: 2,6 %).
Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Wirkungen
Hämorrhagien
Patienten, die mit Zaltrap behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für Hämorrhagien auf (einschliesslich schwerer, bisweilen tödlich verlaufender Blutungsereignisse). In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Blutungs-/Hämorrhagie Episoden (alle Schweregrade) bei 37,8 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 19,0 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Die am häufigsten gemeldete Blutungsart war leichte Epistaxis (Grad 1–2), wovon 27,7 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten betroffen waren. Fälle von Hämorrhagien (Grad 3–4), einschliesslich gastrointestinaler Blutung, Hämaturie und postoperativer Hämorrhagie, wurden bei 2,9 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,7 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. In anderen Studien traten bei Patienten, die Zaltrap erhielten, intrakranielle Hämorrhagien und schwerwiegende pulmonale Hämorrhagien/Hämoptysen, einschliesslich tödlicher Ereignisse, auf.
Gastrointestinale Perforation
Fälle von gastrointestinalen Perforationen, insbesondere gastrointestinale Perforationen mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die mit Zaltrap behandelt wurden. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation (alle Schweregrade) bei 3 (0,5 %) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5 %) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Fälle von gastrointestinaler Perforation Grad 3–4 traten bei 3 (0,5 %) der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 2 (0,3 %) der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Über alle 3 klinischen, placebokontrollierten Phase-III-Studien (Populationen mit Kolorektal-, Pankreas- oder Lungenkarzinom) lag die Inzidenz gastrointestinaler Perforation bei 0,8 % der mit Zaltrap behandelten Patienten, und bei 0,3 % der mit Placebo behandelten Patienten. Gastrointestinale Perforationen Grad 3–4 traten unter Zaltrap bei 0,8 % der Patienten und unter Placebo bei 0,2 % der Patienten auf.
Fistelbildung
Bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt wurden, haben sich gastrointestinale und anderweitige Fisteln gebildet. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fisteln (Lokalisationen: anal, enterovesikal, enterokutan, rektovaginal, enteral) bei 9 (1,5 %) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5 %) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Gastrointestinale Fisteln Grad 3 traten bei 2 (0,3 %) der mit Zaltrap behandelten Patienten und bei 1 (0,2 %) der mit Placebo behandelten Patienten auf.
Hypertonie
In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde bei 41,2 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 10,7 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten Fälle von Hypertonie (alle Schweregrade) gemeldet. Eine Zunahme des Hypertonierisikos Grad 3–4 (einschliesslich Hypertonie und eines Falles von essentieller Hypertonie) wurde bei Patienten beobachtet, die mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurden. Eine Hypertonie Grad 3 (Anpassung der antihypertensiven Therapie oder Behandlung mit verschiedenen Substanzen erforderlich) trat bei 1,5 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI und bei 19,1 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI auf. Eine Hypertonie Grad 4 (hypertensive Krise) wurde bei 1 Patienten (0,2 %) unter Zaltrap/FOLFIRI festgestellt. Bei Patienten, die unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI eine Hypertonie Grad 3–4 entwickelt hatten, trat diese bei 54 % der Betroffenen im Verlauf der ersten beiden Behandlungszyklen auf.
Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE)
In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Angina pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolie und ischämischer Colitis) bei 2,6 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,5 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Ereignisse der Grade 3–4 traten bei 11 Patienten (1,8 %) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3 Patienten (0,5 %) unter Placebo/FOLFIRI auf.
Venöse thromboembolische Ereignisse
Die unerwünschten Ereignisse, die unter dem Begriff venöse thromboembolische Ereignisse zusammengefasst werden, umfassen die tiefe Beinvenenthrombose sowie die Lungenembolie. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC traten venöse thromboembolische Ereignisse aller Schweregrade bei 9,3 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 7,3 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Venöse thromboembolische Ereignisse der Grade 3–4 traten bei 7,9 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 6,3 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Eine Lungenembolie wurde bei 4,6 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3,5 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI beobachtet.
Proteinurie
In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine Proteinurie (allgemeine Definition ausgehend von klinischen Daten und Laborwerten) bei 62,2 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 40,7 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Eine Proteinurie Grad 3–4 trat bei 7,9 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,2 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Ein nephrotisches Syndrom trat bei 2 Patienten (0,5 %) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei keinem Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Eine thrombotische Mikroangiopathie wurde bei 1 Patienten mit Proteinurie und Hypertonie diagnostiziert, der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurde.
Neutropenie und neutropenische Komplikationen
In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine Neutropenie (alle Schweregrade) bei 67,8 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 56,3 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine Neutropenie Grad 3–4 wurde bei 36,7 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 29,5 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI festgestellt. Die am häufigsten beobachtete neutropenische Komplikation Grad 3–4 war die febrile Neutropenie bei 4,3 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,7 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI. Eine neutropenische Infektion/Sepsis Grad 3–4 trat bei 1,5 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,2 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf.
Infektionen
Infektionen waren bei Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhielten (alle Schweregrade: 46,2 %; Grad 3–4: 12,3 %), häufiger als bei Patienten unter Placebo/FOLFIRI (alle Schwergrade: 32,7 %; Grad 3–4: 6,9 %), was in besonderem Masse für folgende Infektionen zutraf: Harnwegsinfekt, Rhinopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Infektion an der Katheterstelle und Zahninfektion.
Diarrhö und Dehydratation
In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde Diarrhö (alle Schweregrade) bei 69,2 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 56,5 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine Dehydratation (alle Schweregrade) zeigte sich bei 9,0 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3,0 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten. Eine Diarrhö Grad 3–4 wurde bei 19,3 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 7,8 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI berichtet. Eine Dehydratation Grad 3–4 wurde bei 4,3 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,3 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI festgestellt.
Überempfindlichkeitsreaktionen
In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bei 0,3 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 0,5 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet.
Verzögerte Wundheilung
Die Behandlung mit Zaltrap geht mit einem erhöhten Risiko für eine verzögerte Wundheilung einher (Wunddehiszenz, Anastomosenleck). In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine verzögerte Wundheilung bei 3 (0,5 %) der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 5 (0,8 %) der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine verzögerte Wundheilung Grad 3 wurde bei 2 Patienten (0,3 %) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei keinem Patienten unter Placebo/FOLFIRI berichtet.
Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (PRES)
Im Rahmen der Pivot-Studie der Phase III bei Patienten mit mCRC wurden keine Fälle von PRES beobachtet. Ein PRES wurde bei Patienten berichtet, die Zaltrap in Monotherapie (0,5 %) oder in Kombination mit anderen Chemotherapien erhielten.
Pädiatrische Population
Die Anwendungssicherheit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
Ältere Patienten
Ältere Patienten (≥65 Jahre) können empfindlicher für unerwünschte Wirkungen sein. Die Inzidenz von Diarrhö, Vertigo, Asthenie, Gewichtsverlust und Dehydratation war bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten um mindestens 5 % höher.
Niereninsuffizienz
Eine begrenzte Anzahl Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz bei Studieneinschluss (n = 49) wurde mit Zaltrap behandelt. Extrarenale Ereignisse bei diesen Patienten mit Niereninsuffizienz waren mit denjenigen der Patienten ohne Niereninsuffizienz vergleichbar, eine 10 % höhere Inzidenz von Dehydratation (alle Schweregrade) ausgenommen.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutisch eingesetzten Proteinen besteht bei Zaltrap ein Risiko für Immunogenität.
17 mit Zaltrap behandelte Patienten (1,6 %) und 2 Patienten (0,2 %) unter Placebo wurden positiv auf Titer von neutralisierenden Antikörpern getestet, 4 mit Titern > 900.
Die gegen Zaltrap gerichteten neutralisierenden Antikörper können an der Stelle von Aflibercept binden, die gegen VEGF gerichtet ist und möglicherweise mit den gleichen Domänen der Zellrezeptoren interagieren. Bislang sind die klinischen Erfahrungen nicht ausreichend, um eine Beurteilung des Risikos vorzunehmen.
Die Daten zur Immunogenität hängen stark von der Sensibilität und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Häufigkeit eines positiven Antikörperbefundes durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, insbesondere durch die Manipulation der Probe, den Zeitpunkt der Probeentnahme, die Begleitmedikationen und die zugrunde liegende Pathologie. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich zwischen der Häufigkeit von Antikörpern gegen Zaltrap und der Häufigkeit von Antikörpern gegen andere Arzneimittel missverständlich sein.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.