Pharmakokinetik

Absorption
Daten zu Pharmakokinetik, biologischer Verteilung und Dosimetrie von Xofigo wurden in 3 Phase-I-Studien erhoben. Pharmakokinetische Daten wurden von 25 Patienten erhoben, die Dosen zwischen 51 und 276 kBq /kg erhielten. Weitere Daten zur Pharmakokinetik sowie Daten zur biologischen Verteilung und zur Dosimetrie stammen von 6 Patienten, denen zwei Dosen von jeweils 110 kBq/kg im Abstand von 6 Wochen verabreicht wurden, und von 10 Patienten, die eine Einmaldosis von 55, 110 oder 221 kBq/kg erhielten.
Xofigo wird als intravenöse Injektion verabreicht; seine Bioverfügbarkeit beträgt daher 100%.
Distribution
Nach intravenöser Injektion verweilt Radium-223 nur kurz im Blut und wird hauptsächlich in Knochen und Knochenmetastasen eingelagert oder in den Darm ausgeschieden.
Fünfzehn Minuten nach der Injektion sind noch ca. 20%, 4 Stunden nach der Injektion noch ca. 4% der injizierten Aktivität im Blut nachweisbar. Innerhalb von 24 Stunden nach der Injektion geht dieser Anteil auf weniger als 1% zurück. Das Verteilungsvolumen ist grösser als das Blutvolumen, ein Zeichen dafür, dass eine Verteilung in periphere Kompartimente stattfindet.
Zehn Minuten nach der Injektion ist Aktivität in den Knochen und im Darm nachweisbar. 4 Stunden nach der Injektion betrug der mittlere Prozentsatz für die im Knochen bzw. im Darm vorhandene Radioaktivität 61% bzw. 49%.
Eine signifikante Aufnahme in andere Organe wie z.B. Herz, Leber, Nieren, Harnblase oder Milz ist 4 Stunden nach der Injektion nicht zu beobachten.
Metabolismus
Radium- 223 ist ein Isotop, das zerfällt und nicht verstoffwechselt wird.
Elimination
Die Elimination aus dem Körper erfolgt hauptsächlich mit dem Stuhl. Rund 5% werden mit dem Urin ausgeschieden. Hinweise auf eine hepatobiliäre Ausscheidung wurden nicht gefunden.
Ganzkörpermessungen an Tag 7 nach der Injektion zeigen (nach Korrektur für den Zerfall), dass median 76% der verabreichten Aktivität aus dem Körper eliminiert sind. Die Eliminationsrate von Radium Ra-223-Dichlorid aus dem Gastrointestinaltrakt wird von der hohen Variabilität der intestinalen Transitgeschwindigkeiten innerhalb der Bevölkerung beeinflusst; die normale Häufigkeit der Darmentleerung reicht von einmal täglich bis einmal wöchentlich.
Linearität
Die Pharmakokinetik von Radium Ra-223-Dichlorid war im untersuchten Dosierungsbereich (51 bis 276 kBq/kg) linear.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Von den 600 Patienten, die im Rahmen der Phase-III-Studie mit Xofigo behandelt wurden, waren 447 (74,5%) 65 Jahre oder älter und 196 (32,7%) 75 Jahre oder älter.
Leberfunktionsstörungen
Sicherheit und Wirksamkeit von Xofigo bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind nicht untersucht.
Da Radium-223 weder von der Leber verstoffwechselt noch mit der Galle ausgeschieden wird, sind von einer Einschränkung der Leberfunktion keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Radium Ra-223-Dichlorid zu erwarten.
Nierenfunktionsstörungen
In der klinischen Phase-III-Studie wurden hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit von Xofigo keine relevanten Unterschiede zwischen Patienten mit leicht eingeschränkter (Kreatinin-Clearance [CLCR] 50–80 ml/min) und Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Von Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR 30–50 ml/min) liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor. Von Patienten mit stark eingeschränkter (CLCR <30 ml/min) Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sind keine Daten verfügbar.
Da jedoch nur ein sehr geringer Anteil einer verabreichten Dosis im Urin ausgeschieden wird und die Ausscheidung hauptsächlich über den Stuhl erfolgt, sind von einer Einschränkung der Nierenfunktion keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Radium Ra-223-Dichlorid zu erwarten.
Kardiale Elektrophysiologie/QT Verlängerung
In einer Subgruppe von 29 Patienten der ALSYMPCA Studie konnte nach intravenöser Injektion von Xofigo im Vergleich zu Placebo keine signifikante QTc-Verlängerung beobachtet werden.