Pharmakokinetik

Absorption
Steady-state-Spiegel sowohl hinsichtlich der Argatrobankonzentration als auch des Antikoagulationseffekts werden in der Regel innerhalb von 1-3 Stunden erreicht. Die Plasmakonzentrationen von Argatroban im Steady-state steigen proportional zur Dosis (bei Infusionsdosen von bis zu 40 µg/kg/min bei Gesunden) und korrelieren mit dem Antikoagulationseffekt. Bei Infusionsdosen von bis zu 40 Mikrogramm/kg/min führt Argatroban bei gesunden Probanden und Herzpatienten dosisabhängig zu einer Erhöhung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), der aktivierten Gerinnungszeit (ACT), der INR und der Thrombinzeit (TZ).
Distribution
Argatroban verteilt sich hauptsächlich in der extrazellulären Flüssigkeit. Das Verteilungsvolumen (Vdβ) betrug 391 ± 155 ml/kg (Mittelwert ± SD). Argatroban wird zu 54% an Humanserumproteine gebunden, wobei die Bindung an Albumin und α1-saures Glycoprotein 20% bzw. 34% beträgt.
Metabolismus
Der Metabolismus von Argatroban ist bisher nicht vollständig charakterisiert worden. Die identifizierten Metaboliten (M-1, M-2 und M-3) werden in der Leber durch Hydroxylierung und Aromatisierung des 3-Methyltetrahydrochinolinrings gebildet. Die Bildung der Metaboliten wird in vitro durch Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4/5 katalysiert, in vivo ist dies jedoch nicht der Haupteliminationspfad. Der Antithrombineffekt des primären Metaboliten (M1) ist 40-mal schwächer als der von Argatroban. Die Metaboliten M-1, M-2 und M-3 wurden im Urin, und M-1 auch in Plasma und Fäzes nachgewiesen.
Eine gegenseitige Umwandlung zwischen 21-(R)- und 21-(S)-Diastereoisomeren findet nicht statt. Das Verhältnis der Diastereoisomere verändert sich nicht durch Metabolismus oder Leberfunktionsstörungen und liegt konstant bei 65:35 (±2%).
Elimination
Nach Infusionsende nimmt die Argatrobankonzentration rasch ab. Die apparente Eliminationshalbwertszeit (Mittelwert ± SD) beträgt 52 ± 16 min, die Clearance (Mittelwert ± SD) 5.2 ± 1.3 ml/kg/min.
Argatroban wird hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden, vermutlich über biliäre Sekretion. Nach intravenöser Infusion von 14C-markiertem Argatroban wurden 21.8 ± 5.8% der Dosis im Urin und 65.4 ± 7.1% in den Fäzes ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten: Die Clearance ist etwa 15% geringer.
Nierenfunktionsstörung: Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min), die eine terminale Halbwertszeit von 47 ± 22 min aufweisen, zeigte sich bei Patienten mit schwerwiegenden Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≤ 29 ml/min) nur eine geringe Verlängerung dieser Werte (65 ± 35 min).
Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B) beträgt die Clearance 26% jener von gesunden Probanden. Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen bedürfen von Beginn an einer Dosisreduzierung. Argatra ist für Patienten mit schwerwiegenden Leberfunktionsstörungen kontraindiziert.
Auch bei pädiatrischen Patienten ist die Clearance bei Patienten in kritischen Gesundheitszustand und bei Leberfunktionsstörungen reduziert.