Pharmakokinetik

Absorption
Erwachsene
Die absolute Bioverfügbarkeit von Riociguat ist hoch (94%). Riociguat wird rasch resorbiert, die maximale Konzentration (Cmax) wird 1-1,5 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht.
Die Einnahme von Riociguat zusammen mit Nahrungsmitteln hat keine Auswirkungen auf die AUC, während Cmax in geringem Umfang reduziert wurde (Senkung um 35%). Dies gilt als nicht klinisch relevant. Riociguat kann daher mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von Adempas oral verabreicht, als zermörserte, in Apfelmus oder in Wasser suspendierte Tablette, ist vergleichbar mit derjenigen einer ganzen Tablette (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Pädiatrische Population
Kinder und Jugendliche erhielten die Riociguat-Tablette mit oder ohne Nahrung. Eine populationspharmakokinetische Modellierung hat gezeigt, dass Riociguat bei Kindern und Jugendlichen genauso wie bei Erwachsenen nach oraler Verabreichung rasch resorbiert wird.
Pharmakokinetik von Riociguat in gesunden Erwachsenen (bezogen auf eine Dosis von 2.5 mg)
Die mittlere (mediane) maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Riociguat in gesunden Erwachsenen nach Einfachgabe beträgt 81.1 µg/L [Bereich (min–max) 31.4–129], nach Mehrfachgabe von 2.5 mg TID 119 µg/L [43.6-189]. Die Gesamtexposition (AUC) von Riociguat ist 407 [112-520] mg*h/L nach Einfachgabe und 490 [151-1212] mg*h/L nach Mehrfachgabe. Die Riociguatkonzentration am Ende eines Dosierungsintervalls (Ctrough) beträgt 33.5 [3.56-69.5] µg/L nach Einfachgabe und 43.0 [4.96-177] µg/L nach Mehrfachgabe. Riociguat hat eine Halbwertszeit von 6.22 [2.16-43.5] h in gesunden Erwachsenen.
Patienten mit pulmonaler Hypertension haben eine erhöhte Riociguat Exposition und eine verlängerte Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Erwachsenen aufgrund ihres erhöhten Alters, renaler Dysfunktion, reduzierter heptato-bilärer Clearance, als auch durch pathologische Veränderungen ihrer Grunderkrankung, z.B. eines reduzierten Cardiac Outputs, Lebershunts, etc.
Pharmakokinetik von 2.5 mg Riociguat in Patienten mit pulmonaler Hypertension (bezogen auf eine Dosis von 2.5 mg)
Die mittlere (mediane) maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Riociguat in Patienten mit pulmonaler Hypertension nach Einfachgabe beträgt 120 µg/L [Bereich (min–max) 74.7–172], nach Mehrfachgabe von 2.5 mg TID 210 µg/L [78.1-439]. Die Gesamtexposition (AUC) von Riociguat ist 1457 [598–3121] mg*h/L nach Einfachgabe und 1486 [419–3314] mg*h/L nach Mehrfachgabe. Die Riociguatkonzentration am Ende eines Dosierungsintervalls (Ctrough) beträgt 75.2 [40.3-110] µg/L nach Einfachgabe und 156 [16.2-384] µg/L nach Mehrfachgabe. Riociguat hat eine Halbwertszeit von 12.9 [1.97-30.5] h in Patienten mit pulmonaler Hypertension.
Distribution
Erwachsene
Die Plasmaproteinbindung ist beim erwachsenen Menschen mit ca. 95% hoch; die hauptsächlich daran beteiligten Komponenten sind Serumalbumin und saures α1-Glykoprotein.
Das Verteilungsvolumen ist mässig gross und beträgt im Steady-State rund 30 Liter.
Pädiatrische Population
Es liegen keine für Kinder und Jugendliche spezifischen Daten zur Plasmaproteinbindung von Riociguat vor. Das Verteilungsvolumen im Steady-State, das durch populationspharmakokinetische Modellierung geschätzt wurde, beträgt bei Kindern und Jugendlichen (Altersbereich 6 bis <18 Jahre) nach oraler Verabreichung von Riociguat im Durchschnitt 26 Liter.
Metabolismus
Erwachsene
Hauptweg der Biotransformation von Riociguat ist die N-Demethylierung mit CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 und CYP2J2 als Katalysatoren. Dabei entsteht der in der Blutbahn zirkulierende aktive Hauptmetabolit M1 (pharmakologische Aktivität: 1/10 bis 1/3 von Riociguat), der dann weiter zu dem pharmakologisch inaktiven N-Glucuronid (M4) abgebaut wird. Daneben gibt es noch einen mengenmässig geringer vorkommenden Metaboliten M3, der durch N-Desbenzylierung von Riociguat gebildet wird.
CYP1A1 ist an der Bildung des Hauptmetaboliten von Riociguat in der Leber und Lunge beteiligt. Dieses Enzym ist durch polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, wie sie beispielsweise in Zigarettenrauch vorkommen, induzierbar.
Pädiatrische Population
Es liegen keine spezifischen Daten zum Metabolismus für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren vor.
Elimination
Erwachsene
Die Elimination von Riociguat erfolgt durch Verstoffwechselung, durch direkte Ausscheidung der unveränderten Ausgangssubstanz mit Galle und Stuhl und durch renale Ausscheidung der unveränderten Substanz via glomeruläre Filtration. In einer Massenbilanzstudie wurden 33-45% der Riociguat Dosis (Ausgangssubstanz und Metabolite) über die Nieren und 48-59% der Dosis mit der Galle/der Fäces ausgeschieden. Als unverändertes Riociguat wurden ca. 4 bis 19% der verabreichten Dosis im Urin und ca. 9 bis 44% in der Fäces wiedergefunden.
Als Hauptmetabolit M1 wurden 7-23% der Dosis über den Urin und 15-43% der Dosis über die Fäces ausgeschieden. Die Metaboliten M3 (<2% der Dosis) und M4 (4-19% der Dosis) wurden ausschliesslich im Urin ausgeschieden.
Mit einer systemischen Clearance von ca. 3-6 Litern pro Stunde kann Riociguat als Arzneimittel mit niedriger Clearance («low clearance drug») klassifiziert werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 7 Stunden bei gesunden Personen und ungefähr 12 Stunden bei Patienten.
Pädiatrische Population
Es liegen keine spezifischen Massenbilanzstudien und Stoffwechseldaten für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren vor.
Die durch populationspharmakokinetische Modellierung geschätzte Clearance bei Kindern und Jugendlichen (Altersbereich 6 bis <18 Jahre) beträgt nach oraler Verabreichung von Riociguat im Durchschnitt 2,48 l/h. Der durch populationspharmakokinetische Modellierung geschätzte geometrische Mittelwert der Halbwertszeiten betrug 8.24 Stunden.
Linearität/ Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Riociguat ist im Bereich von 0,5 bis 2,5 mg linear.
Die interindividuelle Variabilität (CV %) der Exposition (AUC) gegenüber Riociguat beträgt bei allen Dosierungen ca. 60%.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Zirrhose-Patienten (Nichtraucher) mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh A) war die Exposition im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen moderat (1.35-fach) erhöht (90% Konfidenzintervall: 0.93–1.98) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Zirrhose-Patienten (Nichtraucher) mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh B) nahm die mittlere Exposition (AUC) von Riociguat im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen 1.51-fach zu (90% Konfidenzintervall: 1.02–2.24) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Adempas bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen keine klinischen Daten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion vor.
Nierenfunktionsstörungen
Insgesamt waren die mittleren dosis- und gewichtsnormalisierten Expositionswerte für Riociguat bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Dasselbe gilt für die entsprechenden Werte des Hauptmetaboliten. Bei Personen (Nichtraucher) mit leicht (Kreatinin-Clearance 80-50 ml/min), mässig (Kreatinin-Clearance <50-30 ml/min) oder stark (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition (AUC) von Riociguat auf das 1.53-fache (90% Konfidenzintervall: 1.02-2.28), 2.39-fache (90% Konfidenzintervall: 1.61-3.57) oder 1.54-fache (90% Konfidenzintervall: 1.05-2.26) erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Von Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegen nur wenige Daten vor. Die Anwendung von Adempas bei Patienten mit einer Kreatinin Clearance von <15 ml/min und von Dialyse-Patienten wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aufgrund der hochgradigen Bindung an Plasmaproteine ist nicht zu erwarten, dass Riociguat dialysierbar ist.
Es liegen keine klinischen Daten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) war die Plasmakonzentration höher als bei jüngeren. Die mittleren AUC-Werte waren bei den älteren Patienten um ca. 40% höher, hauptsächlich infolge einer reduzierten (apparenten) Gesamt- und renalen Clearance (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Geschlechts-, ethnie- und gewichtsabhängige Unterschiede
Die pharmakokinetischen Daten lassen keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der Exposition gegenüber Riociguat aufgrund von Geschlecht, ethnischer Herkunft oder Körpergewicht erkennen.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Bei Erwachsenen besteht eine direkte Korrelation zwischen der Plasmakonzentration von Riociguat und hämodynamischen Parametern wie z.B. dem Gefässwiderstand im systemischen und im pulmonalen Kreislauf, dem systolischen Blutdruck und dem Herzzeitvolumen.
Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden in der PATENT-CHILD-Studie keine invasiven hämodynamischen Parameter untersucht.