Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A04AA05
Wirkungsmechanismus
Pharmakodynamik
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-5HT3-Antagonisten.
Palonosetron ist ein selektiver hoch affiner 5HT3-Rezeptor-Antagonist.
Klinische Wirksamkeit
In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, verumkontrollierten klinischen Studie mit 635 Patienten, die aufgrund einer Krebserkrankung eine mässig emetogene Chemotherapie erhalten sollten, wurde die orale Einmalgabe von 250 μg, 500 μg oder 750 μg in Form von Palonosetron-Weichkapseln eine Stunde vor der mässig emetogenen Chemotherapie mit der intravenösen Einmalgabe von 250 μg Aloxi 30 Minuten vor der Chemotherapie verglichen. Zusätzlich zu ihrer jeweiligen Behandlung erhielten die Patienten randomisiert entweder Dexamethason oder Plazebo. Die meisten der Patienten in der Studie waren Frauen (73%), Weisse (69%) und chemotherapeutisch unvorbehandelt (59%).
Die antiemetische Aktivität wurde im Verlauf von 0-24 Stunden, 24-120 Stunden und 0-120 Stunden beobachtet.
Der Wirksamkeitsnachweis erfolgte anhand des Nachweises der Nichtunterlegenheit der oralen Palonosetron-Dosen gegenüber der zugelassenen intravenösen Darreichungsform. Die Nichtunterlegenheitskriterien waren erfüllt, wenn die Untergrenze des zweiseitigen 98,3%igen Konfidenzintervalls der Differenz der kompletten Ansprechraten zwischen der oralen Palonosetrongabe und der zugelassenen intravenösen Darreichungsform grösser als -15% war. Der Nichtunterlegenheitsbereich betrug 15%.
Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, erwiesen sich die oralen Aloxi 500 Mikrogramm Weichkapseln gegenüber der aktiven Vergleichssubstanz in den Zeitintervallen 0 bis 24 Stunden und 0 bis 120 Stunden als nicht unterlegen; für das Intervall 24 bis 120 Stunden konnte die Nichtunterlegenheit allerdings nicht gezeigt werden.
Obwohl eine vergleichbare Wirksamkeit von Palonosetron in mehreren Zyklen in kontrollierten klinischen Studien bislang nicht gezeigt wurde, wurden 217 Patienten in eine multizentrische offene Studie zur Sicherheit eingeschlossen und über bis zu 4 Chemotherapiezyklen mit Palonosetron 750 Mikrogramm in Weichkapselform in insgesamt 654 Chemotherapiezyklen behandelt. Etwa 74% der Patienten erhielten 30 Minuten vor der Chemotherapie ausserdem eine orale oder intravenöse Einmalgabe von Dexamethason. Für die Anwendung in den Wiederholungszyklen erfolgte keine formelle Beurteilung des kompletten Ansprechens. Im Allgemeinen war die antiemetische Wirkung für das Intervall 0-24 Stunden allerdings in allen nachfolgenden Wiederholungszyklen vergleichbar, und die Sicherheit blieb im Verlauf aller Zyklen erhalten.
Tabelle 1: Anteil der ansprechenden der Patientena nach Therapiegruppe und Phase

a Intent-to-treat Kohorte
b Die Studie war dazu konzipiert, die Nichtunterlegenheit zu zeigen. Eine Untergrenze über -15% zeigt die Nichtunterlegenheit von Aloxi oral gegenüber der Vergleichssubstanz Aloxi intravenös.
c Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveaus α = 0,0167 (korrigiert für multiple Vergleiche).
Nach den Befunden vorklinischer Untersuchungen besitzt Palonosetron die Fähigkeit, die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle zu blockieren und die Dauer des Aktionspotenzials zu verlängern.
Bei Erwachsenen beiderlei Geschlechts wurde der Einfluss von Palonosetron auf das QTc-Intervall im Rahmen einer randomisierten, plazebo- und verumkontrollierten (positive Kontrolle: Moxifloxacin) Doppelblindstudie mit parallel geführten Behandlungsgruppen untersucht. Ziel der bei 221 gesunden Probanden durchgeführten Studie war die Beurteilung der EKG-Wirkungen von i.v. verabreichtem Palonosetron in Einzeldosen von 0,25, 0,75 und 2,25 mg. In dieser Studie konnte bis zu einer Dosis von 2,25 mg keine Beeinflussung der Dauer des QT- bzw. QTc-Intervalls oder eines der sonstigen EKG-Intervalle nachgewiesen werden. Bei der Herzfrequenz, atrioventrikulären (AV) Überleitung und kardialen Erregungsrückbildung fanden sich keine klinisch relevanten Veränderungen.
Kinder und Jugendliche
Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV)
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Palonosetron i.v. in Einzeldosen von 3 μg/kg und 10 μg/kg wurde in einer klinischen Studie bei 72 mit stark oder mässig emetogener Chemotherapie behandelten Patienten in den Altersgruppen >28 Tage bis 23 Monate (12 Patienten), 2 bis 11 Jahre (31 Patienten) und 12 bis 17 Jahre (29 Patienten) untersucht. Bei keiner Dosisstufe ergaben sich Sicherheitsbedenken. Der primäre Wirksamkeitsparameter war der Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (definiert als keine Emesis und keine Notfallmedikation) während der ersten 24 Stunden nach dem Beginn der Verabreichung der Chemotherapie. Die Wirksamkeit nach Palonosetron 10 μg/kg betrug 54,1% gegenüber 37,1% unter Palonosetron 3 μg/kg. Angaben zur Pharmakokinetik siehe Abschnitt «Pharmakokinetik».
Prävention von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV)
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Palonosetron i.v. in Einzeldosen von 1 μg/kg und 3 μg/kg wurde in einer klinischen Studie bei 150 einem Wahleingriff unterzogenen Patienten in den Altersgruppen >28 Tage bis 23 Monate (7 Patienten), 2 bis 11 Jahre (96 Patienten) und 12 bis 16 Jahre (47 Patienten) vergleichend untersucht. In keiner der beiden Behandlungsgruppen ergaben sich Sicherheitsbedenken. Der Anteil der Patienten ohne Emesis im Zeitraum 0-72 Stunden nach der Operation war nach Gabe von Palonosetron 1 μg/kg bzw. 3 μg/kg vergleichbar (88% gegenüber 84%).
Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».