Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Invokana wurde nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 untersucht. Bei diesen Patienten sollte Invokana nicht angewendet werden.
Diabetische Ketoazidose
Invokana sollte nicht zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose (DKA) angewendet werden.
In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden für 0,2% (17/11'078) der Invokana-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA als Ereignisse mit Hospitalisierung berichtet. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle oder Fälle mit tödlichem Verlauf von DKA bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Invokana, berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13,9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Deshalb muss bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Invokana eine DKA auch bei Fehlen einer ausgeprägten Hyperglykämie in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atembeschwerden, Verwirrtheit, fruchtig riechender Atem, ungewöhnliche Erschöpfung oder Müdigkeit aufweisen. Bei Invokana-behandelten Patienten mit dieser Symptomatik sollte unabhängig vom Blutzuckerwert umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden. Die diabetische Ketoazidose kann bei einigen Patienten nach Absetzen von Invokana länger andauern, d.h. sie kann länger andauern als aufgrund der Plasmahalbwertszeit von Canagliflozin zu erwarten ist. Es wurde eine prolongierte Glukosurie zusammen mit einer anhaltenden DKA beobachtet. Die Urin-Glukoseausscheidung hält bis zu 3 Tage nach dem Absetzen von Invokana an; es gibt jedoch Post-Marketing-Berichte über DKA und Glukosurie, die länger als 6 Tage und teilweise bis zu 2 Wochen nach dem Absetzen von SGLT2-Hemmern andauern. Es ist ferner zu beachten, dass zusätzliche Faktoren (z.B. Insulinmangel) unabhängig von Canagliflozin zu einer prolongierten DKA beitragen können.
Bei Vorliegen einer DKA sollte die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Invokana sofort beendet werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schwerwiegenden Erkrankung stationär behandelt werden, oder für alle Eingriffe, die mit einem längeren Fasten verbunden sind, sollte die Behandlung mit Canagliflozin vorübergehend abgesetzt werden. Es wird empfohlen, diese Patienten im Hinblick auf das Vorliegen einer DKA zu überwachen. Die DKA kann bei einigen Patienten noch längere Zeit fortbestehen. Die Behandlung mit Invokana kann fortgesetzt werden, nachdem sich der Zustand des betreffenden Patienten wieder stabilisiert hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ein höheres Risiko für das Auftreten einer DKA unter der Behandlung mit einem SGLT2-Inhibitor (z.B. Invokana) könnte für Patienten bestehen, die sich gleichzeitig sehr kohlenhydratarm ernähren (zusätzliche Begünstigung von Stoffwechselaktivität unter Bildung von Ketonkörpern), für stark dehydrierte Patienten, für Patienten mit einer DKA in der Anamnese und für Patienten mit signifikant verringerter Beta-Zell-Funktion. Invokana sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei der Reduzierung der Insulindosis von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die Invokana zusätzlich zu Insulin erhalten.
Amputation an den unteren Gliedmassen
In klinischen Langzeitstudien mit Invokana bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) oder mindestens zwei Risikofaktoren für CVD war Invokana im Vergleich zum Placebo mit einem erhöhten Risiko für Amputationen der unteren Gliedmassen assoziiert (6,3 gegenüber 3,4 Ereignissen pro 1'000 Patientenjahre), diese Erhöhung betraf in erster Linie die Zehen und den Mittelfussbereich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In einer klinischen Langzeitstudie mit Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nierenerkrankung wurde bei Patienten, die mit 100 mg Canagliflozin behandelt wurden, im Hinblick auf das Risiko für Amputationen an den unteren Gliedmassen kein Unterschied zum Placebo beobachtet. Da kein zugrundeliegender Mechanismus identifiziert worden ist, sind Risikofaktoren für eine Amputation, abgesehen von allgemeinen Risikofaktoren, nicht bekannt.
Vor der Einleitung der Behandlung mit Invokana sind Faktoren in der Krankengeschichte des Patienten zu berücksichtigen, die das Amputationsrisiko unter Umständen erhöhen. Vorsichtshalber sollte erwogen werden, Patienten mit erhöhtem Amputationsrisiko aufmerksam zu überwachen und hinsichtlich der Bedeutung einer regelmässigen vorbeugenden Fusspflege und der Aufrechterhaltung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr zu beraten. Wenn bei Patienten eine Problematik eintritt, die eine Amputation nach sich ziehen könnte, beispielsweise eine Hautulzeration, Infektion, Osteomyelitis oder Gangrän an einer unteren Extremität, sollte auch erwogen werden, die Behandlung mit Invokana zu beenden.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die glukose-senkende Wirksamkeit von Canagliflozin nimmt mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion ab und ist bei mit milder bis schwerer Einschränkung (eGFR <45 ml/min/1,73 m2) unzureichend. Patienten mit milder bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion können aber von der nephroprotektiven Wirkung von Canagliflozin in einer Dosis 100 mg einmal täglich profitieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <60 ml/min wurde eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravaskulären Volumen in Zusammenhang stehen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie oder allgemeine Hypotonie) berichtet. Ausserdem wurden bei diesen Patienten häufiger erhöhte Kaliumwerte und stärkere Zunahmen der Kreatininwerte im Serum und der BUN-Werte berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Deswegen sollte bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <60 ml/min die Canagliflozin-Dosis auf 100 mg pro Tag begrenzt werden.
Diabetische Nierenerkrankung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
Siehe Tabelle 1 für Dosierungsempfehlungen auf der Grundlage der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR).
Unabhängig von der eGFR vor der Behandlung trat bei Patienten, die Canagliflozin erhielten, eine initiale Verringerung der eGFR auf, die sich danach mit der Zeit abschwächte (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
Bei allen Patienten, die Canagliflozin einnehmen, wird die Überwachung der Nierenfunktion wie folgt empfohlen:
·vor Beginn der Behandlung mit Invokana und danach mindestens jährlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»),
·vor Beginn einer Behandlung mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, und regelmässig danach,
·mindestens 2 Mal bis 4 Mal pro Jahr, wenn die Nierenfunktion sich soweit verringert, dass eine mittelstarke bis starke Beeinträchtigung vorliegt.
Anwendung bei Patienten mit einem Risiko für unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit einer Volumendepletion
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus induziert Invokana über eine Steigerung der Exkretion von Glukose im Urin eine osmotische Diurese, die das intravaskuläre Volumen reduzieren und den Blutdruck senken kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu den Patienten, die am anfälligsten für unerwünschte Wirkungen waren, die mit einem reduzierten intravaskulären Volumen in Zusammenhang stehen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie oder allgemeine Hypotonie), zählen Patienten unter Schleifendiuretika, unter ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB), Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion sowie ältere Patienten, z.B. ≥75 Jahre (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
In 8 kontrollierten klinischen Studien mit Invokana wurden dosisabhängig (100 mg: 2,3%, 300 mg: 3,4%, Kontrollbehandlungen: 1,5%) unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens beobachtet, welche sich am häufigsten in den ersten drei Monaten der Behandlung ereigneten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund des reduzierten intravaskulären Volumens wurden innerhalb der ersten sechs Wochen der Behandlung mit Invokana im Allgemeinen geringe mittlere dosisabhängige Anstiege des Serumkreatinins und gleichzeitige Abnahmen der eGFR beobachtet. Bei Patienten, die wie oben beschrieben anfällig für stärkere Reduktionen des intravaskulären Volumens sind, wurden gelegentlich stärkere Reduktionen der eGFR (>30%) beobachtet, die sich im Verlauf meist wieder besserten und nur selten eine Unterbrechung der Behandlung mit Invokana erforderten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten sollten angewiesen werden, Symptome eines reduzierten intravaskulären Volumens zu melden. Diese unerwünschten Wirkungen führten in seltenen Fällen zum Abbruch der Therapie mit Invokana und wurden oft unter fortgesetzter Therapie mit Invokana durch eine Anpassung der antihypertensiven Therapie (inklusive Diuretika) behandelt. Bei Patienten mit Volumendepletion wird vor Beginn einer Behandlung mit Invokana eine Korrektur dieses Zustands empfohlen.
Bei Patienten unter Invokana wird im Fall von interkurrenten Erkrankungen, die eine Volumendepletion verursachen können (z.B. gastrointestinale Erkrankungen), eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus einschliesslich Nierenfunktion und der Serumelektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die unter der Therapie mit Invokana eine Volumendepletion entwickeln, kann eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung bis zur Korrektur des Zustandes in Erwägung gezogen werden. Wenn die Behandlung unterbrochen wird, sollte ein intensiveres Glukose-Monitoring in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit bekannter ischämischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulärer Erkrankung, für die eine zusätzliche Blutdrucksenkung ein erhöhtes Risiko darstellen kann, sollte vor Beginn der Behandlung mit Invokana eine Anpassung der begleitenden diätetischen Massnahmen (z.B. Salzaufnahme) und/oder der antihypertensiven Behandlung in Betracht gezogen werden.
Ältere Patienten
Ältere Patienten können ein erhöhtes Risiko für eine Volumendepletion aufweisen, werden häufiger mit Diuretika behandelt und weisen oft eine eingeschränkte Nierenfunktion auf. Bei Patienten ≥75 Jahre wurde eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, allgemeine Hypotonie) berichtet. Ausserdem wurden bei diesen Patienten stärkere Abnahmen der eGFR berichtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Hyperkaliämie
Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz, die Arzneimittel mit Einfluss auf die Kaliumausscheidung, beispielsweise Kalium-sparende Diuretika, oder Arzneimittel mit Einfluss auf das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem einnehmen, ist die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Hyperkaliämie unter einer Behandlung mit Invokana erhöht.
Die Kaliumspiegel sind nach dem Beginn einer Invokana-Therapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten, die aufgrund ihrer Medikation oder anderer Erkrankungen für Hyperkaliämie prädisponiert sind, regelmässig zu überprüfen.
Laktoseintoleranz
Die Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit hereditärer Galaktose-Unverträglichkeit, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorptionssyndrom dürfen nicht mit Invokana behandelt werden.
Hypoglykämie bei der Kombinationsbehandlung mit anderen antihyperglykämischen Wirkstoffen
Insulin und Insulin-Sekretagoga (z.B. Sulfonylharnstoffe) können zu Hypoglykämien führen. Wenn Invokana als zusätzliche Therapie zu Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum (z.B. einem Sulfonylharnstoff) verwendet wird, liegt eine höhere Inzidenz von Hypoglykämien vor als unter Placebo plus Insulin oder Insulinsekretagogum.
Aus diesem Grund sollte zur Verringerung des Risikos von Hypoglykämien eine Dosisreduktion von Insulin oder des Insulin-Sekretagogums in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)
Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Invokana, erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
Patienten, die mit Invokana behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Invokana sollte abgesetzt und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig überwacht werden.
Genitale Pilzinfektionen
Wegen des Wirkmechanismus mit Arzneimittel-bedingter Glykosurie erhöht Invokana das Risiko für genitale mykotische Infektionen. In klinischen Studien wurde bei weiblichen Patienten über vulvovaginale Candidiasis und bei männlichen Patienten über Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei männlichen und weiblichen Patienten mit Genitalmykosen in der Anamnese war die Wahrscheinlichkeit, eine Infektion zu entwickeln, höher. Eine Balanitis oder Balanoposthitis trat vorwiegend bei nicht beschnittenen männlichen Patienten auf. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet und gelegentlich wurden Beschneidungen durchgeführt. Die Mehrzahl der Genitalmykosen wurden mit ärztlich verschriebenen oder selbst gekauften topischen antifungalen Therapien unter Fortsetzung der Therapie mit Invokana behandelt.
Bei Patienten und Patientinnen mit rezidivierenden genitalen Pilzinfektionen muss im Rahmen einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung erwogen werden, ob eine Fortsetzung der Behandlung mit Invokana angemessen ist.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Teilweise als schwerwiegend taxierte Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. generalisierte Urtikaria) wurden unter Invokana beobachtet. Diese Reaktionen traten in der Regel innerhalb von wenigen Stunden oder Tagen nach Beginn der Behandlung auf. Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte die Behandlung mit Invokana abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen»).
Natrium
Invokana enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. sie ist nahezu natriumfrei.