Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Canagliflozin wurde an 22'645 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in 15 doppelblinden, kontrollierten klinischen Phase-3 und Phase-4 Studien untersucht. Diese beinhalteten 13'278 Patienten, die mit Canagliflozin, und 9'367 Patienten, die mit einem Vergleichspräparat behandelt wurden. In zwei gezielten kardiovaskulären Studien wurden insgesamt 10'134 Patienten über eine mittlere Behandlungsdauer von 149 Wochen behandelt (in CANVAS 223 Wochen und in CANVAS-R 94 Wochen), und in 12 doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien der Phasen 3 und 4 wurden 8'114 Patienten über eine mittlere Behandlungsdauer von 49 Wochen behandelt. In einer Studie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse untersucht wurden, betrug die mittlere Dauer der Exposition von insgesamt 4'397 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung 115 Wochen.
Die primäre Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde mittels einer gepoolten Analyse (n=2'313) der gepoolten Daten von vier 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten, klinischen Studien durchgeführt. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung auftraten, waren Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen, vulvovaginale Candidiasis, Harnwegsinfektionen und Polyurie oder Pollakisurie. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei ≥0,5% aller in diesen Studien mit Invokana behandelten Patienten führten, waren vulvovaginale Candidiasis (0,7% aller Frauen) und Balanitis oder Balanoposthitis (0,5% aller Männer).
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in den oben beschriebenen gepoolten, Placebo- und aktiv-kontrollierten klinischen Studien auftraten. Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit und nach Systemorganklassen (SOC) aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien wurden in Anlehnung an folgende Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann anhand der zur Verfügung stehenden Daten nicht abgeschätzt werden).
Häufigkeit unerwünschter Wirkungen (MedDRA) in Placebo- und aktiv-kontrollierten Studiena und aus Erfahrung nach Markteinführung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Vulvovaginale Candidiasis**,f.
Häufig: Balanitis oder Balanoposthitis**,g, Harnwegsinfektione (Pyelonephritis und Urosepsis wurden nach Markteinführung berichtet).
Selten: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums)i.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Erhöhte Hämatokritwerte.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Anaphylaktische Reaktioni.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen.
Häufig: Dyslipidämie.
Gelegentlich: Dehydrierung*, erhöhte Kaliumwerte im Blut, erhöhte Phosphatwerte im Blut.
Selten: Diabetische Ketoazidoseh.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Lageabhängiger Schwindel*, Synkope*.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Arterielle Hypotonie*, Orthostatische Hypotonie*.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Obstipation, Durstb, Nausea.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Ausschlagc, Photosensibilität, Urtikaria.
Selten: Angioödemi.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Knochenfrakturen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Polyurie oder Pollakisuried.
Gelegentlich: Erhöhte Kreatininwerte im Blut, erhöhte Harnstoffwerte im Blut, Nierenversagen (vorwiegend im Zusammenhang mit einem Volumenverlust).
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Gelegentlich: Amputationen der unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehen und des Mittelfusses), insbesondere bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko.
* In Zusammenhang mit einem reduzierten intravasalen Volumen; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
** Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
a Die Sicherheitsdatenprofile aus den individuellen pivotalen Studien (einschliesslich Studien an Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion, älteren Patienten und Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem und renalem Risiko) stimmten im Allgemeinen mit den oben aufgelisteten unerwünschten Wirkungen überein.
b «Durst» beinhaltet die Termini Durst, trockener Mund und Polydipsie.
c «Ausschlag» beinhaltet die Termini erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, pustulöser Ausschlag und vesikulöser Ausschlag.
d «Polyurie oder Pollakisurie» beinhaltet die Termini Polyurie, Pollakisurie, Harndrang, Nykturie und erhöhte Harnmenge.
e «Harnwegsinfektion» beinhaltet die Termini Harnwegsinfektion, Zystitis, Niereninfektion und Urosepsis. Es bestand kein Ungleichgewicht zwischen Invokana 100 mg, Invokana 300 mg und Placebo in Bezug auf Niereninfektionen oder Urosepsis.
f «Vulvovaginale Candidiasis» beinhaltet die Termini vulvovaginale Candidiasis, vulvovaginale Pilzinfektion, Vulvovaginitis, vaginale Infektion, Vulvitis und genitale Pilzinfektion.
g «Balanitis oder Balanoposthitis» beinhaltet die Termini Balanitis, Balanoposthitis, Candida-Balanitis und genitale Pilzinfektion.
h Phase 3 und Phase 4 klinische Studien, inklusive Nicht-CANVAS/Nicht-CREDENCE Studien und CANVAS Programm und Spontanmeldungen
i Klinische Studien der Phasen 3 und 4, einschliesslich CANVAS- und CREDENCE-Programm
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Diabetische Ketoazidose
In einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung untersucht wurden, betrug die Rate der Inzidenz adjudizierter Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) 2,1 (0,5%, 12/2'200) pro 1'000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Patienten, die mit Canagliflozin 100 mg behandelt wurden, und 0,3 (0,1%, 2/2'197) pro 1'000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Patienten, die ein Placebo erhielten; von den 14 Patienten mit DKA wiesen 8 (7 in der Canagliflozin 100 mg und 1 in der Placebogruppe) vor der Behandlung eine eGFR von 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Amputation an den unteren Gliedmassen
Wie im integrierten CANVAS-Programm festgestellt wurde, das aus den beiden randomisierten placebokontrollierten Langzeitstudien CANVAS und CANVAS-R mit insgesamt 10'134 Patienten bestand, war die Anwendung von Invokana bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung mit einem ungefähr um das 2-Fache erhöhten Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen verbunden. Unter Invokana waren 2,4% der Patienten betroffen vs. 1,1% der Patienten unter Placebo; pro 100 Patientenjahre betrugen die entsprechenden Inzidenzraten 0,63 und 0,34 (Hazard Ratio HR=1,97 (95%-KI 1,41–2,75). Das Ungleichgewicht begann sich bereits in den ersten 26 Therapiewochen zu zeigen. Die Patienten in der CANVAS- und in der CANVAS-R-Studie wurden durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre nachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Invokana oder dem Placebo war das Amputationsrisiko bei Patienten mit vorgängiger Amputation, peripherer Gefässkrankheit und Neuropathie in der Krankengeschichte zum Studienbeginn am höchsten. Das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen war nicht dosisabhängig. In der CREDENCE-Studie, einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei 4'397 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung untersucht wurden, wurde kein unterschiedliches Risiko für Amputationen an den unteren Gliedmassen im Zusammenhang mit der Anwendung von Canagliflozin 100 mg im Vergleich zum Placebo festgestellt (12 gegenüber 11 Ereignissen pro 1'000 Patientenjahre [HR: 1,11; 95%-KI 0,79, 1,56]) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In anderen Studien mit Invokana bei Diabetes mellitus Typ 2, in die eine allgemeine Population von insgesamt 8'114 diabetischen Patienten aufgenommen worden war, wurde kein Unterschied bezüglich des Risikos einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zu den Kontrollgruppen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einem reduzierten intravasalen Volumen
In der Analyse der gepoolten Daten der vier 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studien betrug die Inzidenz aller unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Dehydrierung und Synkope) 1,2% für Invokana 100 mg, 1,3% für Invokana 300 mg und 1,1% für Placebo. Die Inzidenzen in den zwei aktiv kontrollierten Studien unter Invokana ähnelten denjenigen der Vergleichssubstanzen.
In einer der gezielten Herz-Kreislauf-Langzeitstudien (CANVAS), in welcher die Patienten in der Regel älter waren mit einer höheren Prävalenz von Komorbiditäten, betrug die Inzidenzrate unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen 23,4 unter Invokana 100 mg, 28,7 unter Invokana 300 mg und 18,5 unter Placebo, jeweils Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre.
Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese unerwünschten Wirkungen wurde eine grössere Analyse (n=12'441) von gepoolten Daten von Patienten aus 13 kontrollierten Phase-3 und Phase-4 Studien unter Einbezug beider Dosen von Invokana durchgeführt. In dieser gepoolten Analyse wiesen Patienten unter Schleifendiuretika, Patienten mit einer Ausgangs-eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 sowie Patienten ≥75 Jahre grundsätzlich eine höhere Inzidenz für diese unerwünschten Wirkungen auf. Bei Patienten unter Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzraten 49,8 unter Invokana 100 mg und 56,7 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 41,5 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre in der Kontrollgruppe. Für Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 betrugen die Inzidenzraten 52,4 unter Invokana 100 mg und 53,5 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 31,1 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre in der Kontrollgruppe. Für Patienten ≥75 Jahre betrugen die Inzidenzraten 52,7 unter Invokana 100 mg und 60,8 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 24,1 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre in der Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In der zugehörigen kardiovaskulären Studie und der grösseren gepoolten Analyse, wie auch in einer Studie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse untersucht wurden, waren Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen und schwerwiegenden, mit einem Volumenmangel assoziierten Nebenwirkungen unter Canagliflozin nicht erhöht.
Hypoglykämie
Bei der Anwendung von Invokana als Monotherapie oder als zusätzliche Therapie zu Metformin war die Häufigkeit von Hypoglykämien in den Behandlungsgruppen mit ungefähr 4% eher niedrig versus ca. 2% unter Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Invokana mit Insulin wurden Hypoglykämien bei 49,3%, 48,2% bzw. 36,8% der Patienten unter Invokana 100 mg, unter Invokana 300 mg bzw. Placebo berichtet. Zu schweren Hypoglykämien kam es bei 1,8%, 2,7% bzw. 2,5% der Patienten unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Invokana mit Sulfonylharnstoffen wurden hypoglykämische Episoden bei 4,1%, 12,5% bzw. 5,8% der Patienten unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)
Auf der Grundlage spontan gemeldeter unerwünschter Ereignisse wurde Fournier-Gangrän als klassenspezifische unerwünschte Wirkung von SGLT2-Inhibitoren identifiziert. Im Rahmen des klinischen Canagliflozin-Entwicklungsprogramms der Phasen 3 und 4 (einschliesslich des CANVAS- und des CREDENCE-Programms) wurde diese unerwünschte Wirkung nur bei vier Patienten beobachtet (zwei im Canagliflozin Arm und zwei im Vergleichsarm). Alle diese vier Fälle von Fournier-Gangrän wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bewertet.
Aufgrund der in klinischen Studien beobachteten Häufigkeit wird diese unerwünschte Wirkung als «selten» eingestuft (≥1/10'000 bis < 1/1'000) [≥0,01% und <0,1%] (siehe Auflistung der unerwünschten Wirkungen weiter oben).
Genitale Pilzinfektionen
Eine vulvovaginale Pilzinfektion (z.B. Vulvovaginitis, vulvovaginale Candidiasis) wurde bei 10,4% bzw. 11,4% der mit Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg behandelten Patientinnen berichtet, verglichen mit 3,2% unter der Gabe von Placebo. Die meisten Berichte über vulvovaginale Candidiasis stammten aus den ersten vier Monaten der Behandlung mit Canagliflozin. Von den mit Invokana behandelten Patientinnen berichteten 2,3% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,7% aller Patientinnen die Behandlung mit Invokana aufgrund einer vulvovaginalen Candidiasis ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eine Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida wurde von 4,2% bzw. 3,7% der mit Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg behandelten männlichen Patienten berichtet, verglichen mit 0,6% unter der Gabe von Placebo. Von den mit Invokana behandelten männlichen Patienten berichteten 0,9% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,5% aller männlichen Patienten die Behandlung mit Invokana aufgrund einer Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida ab. Die Phimose-Inzidenzrate betrug in einer gepoolten Analyse von 10 kontrollierten Studien 5,6 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei nicht beschnittenen Männern. In dieser gepoolten Analyse betrug die Beschneidungsinzidenzrate 3,8 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei männlichen Patienten unter der Behandlung mit Invokana (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Harnwegsinfektionen
Unter der Gabe von Invokana 100 mg bzw. 300 mg traten Harnwegsinfektionen häufiger auf als unter Placebo (5,9% bzw. 4,3%, verglichen mit 4,0%). Die meisten Infektionen waren leicht bis mittelschwer; es kam zu keinem vermehrten Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen. Die Patienten sprachen auf die übliche Behandlung an, während sie die Therapie mit Canagliflozin fortsetzten. Die Therapie mit Canagliflozin wurde nur selten abgesetzt. Die Inzidenz wiederholter Infektionen war unter Canagliflozin nicht erhöht.
Knochenfrakturen
In einer kardiovaskulären Studie (CANVAS) mit 4327 behandelten Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen 15,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Invokana 100 mg, bei Invokana 300 mg 17,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre sowie 10,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Placebogabe. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin 100 mg/Placebo betrug 1,45 [1,10; 1,92] 95%CI resp. HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1,64 [1,25; 2,15] 95%CI. Das Ungleichgewicht der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In zwei weiteren Langzeitstudien und in Studien mit einer allgemeinen Diabetespopulation wurde kein Unterschied zwischen Canagliflozin und der Kontrollsubstanz im Hinblick auf das Frakturrisiko beobachtet.
In einer zweiten kardiovaskulären Studie (CANVAS-R) mit 5'807 behandelten Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen bei Invokana-Gabe 11,4 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und unter Placebogabe 13,2 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre.
In einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei 4'397 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung untersucht wurden, betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen sowohl bei Gabe von Canagliflozin 100 mg als auch in der Placebogruppe 12,1 Ereignisse pro 1'000 Patientennachbeobachtungsjahre.
In anderen Studien welche eine allgemeine Diabetespopulation von 7'729 Patienten umfassten und in denen Knochenfrakturen adjudiziert waren, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Invokana gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet. Die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen betrugen bei Invokana-Gabe 11,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und in der Kontrollgruppe 10,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.
Photosensibilität
Unerwünschte Reaktionen in Zusammenhang mit Photosensibilität (einschliesslich Photosensibilitätsreaktionen, polymorpher Lichtdermatose und Sonnenbrand) traten bei Anwendung der Vergleichspräparate und bei Anwendung von Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bei 0,1%, 0,2% bzw. 0,2% der Patienten auf.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Aufgrund unzureichend eingestelltem Diabetes mellitus Typ 2 behandelte Patienten
Invokana ist mit einem dosisabhängigen Anstieg des Serumkreatinins und einem begleitenden Abfall der geschätzten GFR verbunden (Tabelle 4). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion zum Studienbeginn (Baseline) waren die mittleren Veränderungen ausgeprägter.
Tabelle 4: Veränderungen des Serum-Kreatinins und des eGFR-Werts in Zusammenhang mit Invokana in insgesamt vier placebokontrollierten Studien und einer Studie mit Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion

* Woche 26 beim mITT LOCF-Kollektiv.
In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien bei Patienten mit normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion zum Studienbeginn (Baseline) betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als eGFR unter 80 ml/min/1,73 m2 und 30% niedriger als der Baseline-Wert) in der Placebogruppe 2,1%, unter Invokana 100 mg 2,0% und unter Invokana 300 mg 4,1%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 0,5%, unter Invokana 100 mg 0,7% und unter Invokana 300 mg 1,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.
In einer Studie mit Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz und einer Baseline-eGFR von 30 bis <50 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 39 ml/min/1,73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als um 30% niedrigere eGFR verglichen mit dem Baseline-Wert) in der Placebogruppe 6,9%, unter Invokana 100 mg 18% und unter Invokana 300 mg 22,5%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 4,6% und unter Invokana 100 mg oder 300 mg jeweils 3,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.
In einem gepoolten Kollektiv von Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (N=1'087) mit einer Baseline eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 48 ml/min/1,73 m2), war die Gesamthäufigkeit dieser Ereignisse niedriger als in der dedizierten Studie. Dennoch wurde ein dosisabhängiger Anstieg der aufgetretenen Episoden mit signifikantem Abfall der Nierenfunktion im Vergleich zu Placebo festgestellt.
Die Anwendung von Invokana war mit einer erhöhten Häufigkeit renal bedingter unerwünschter Ereignisse (z.B. erhöhter Serum-Kreatininwert, verringerte glomeruläre Filtrationsrate, Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen) verbunden, insbesondere bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion.
In der Analyse der gepoolten Daten von Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion betrug die Häufigkeit renal bedingter unerwünschter Ereignisse in der Placebogruppe 3,7%, unter Invokana 100 mg 8,9% und unter Invokana 300 mg 9,3%. Ein Behandlungsabbruch aufgrund renal bedingter unerwünschter Ereignisse erfolgte bei 1,0% der Patienten in der Placebogruppe, bei 1,2% der mit Invokana 100 mg und bei 1,6% der mit Invokana 300 mg behandelten Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aufgrund einer diabetischen Nierenerkrankung mit Albuminurie (ACR>300 mg/g) behandelte Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
In einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nierenerkrankung untersucht wurden, waren die Inzidenzraten unerwünschter Reaktionen im Zusammenhang mit Volumendepletion in der Subgruppe der Patienten mit einer eGFR vor der Behandlung von 45 bis <60 ml/min/1,73 m2 [CrCl 45 bis <60 ml/min] ähnlich: 23 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre bei Canagliflozin 100 mg Gabe und 26 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre bei Placebo-Gabe. In derselben Studie war die Inzidenzrate bei Patienten mit einer eGFR vor der Behandlung von 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 [CrCl 30 bis <45 ml/min] bei Gabe von Canagliflozin 100 mg (49 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre) höher als bei Placebo-Gabe (26 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre).
In der Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse untersucht wurden, wurde bei Gabe von Canagliflozin 100 mg im Vergleich zum Placebo kein Unterschied im Hinblick auf die Kaliumwerte im Serum, keine Erhöhung der unerwünschten Hyperkaliämie-Ereignisse und keine absoluten (>6,5 mEq/l) oder relativen (> obere Grenze des Normbereichs und >15% Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert) Erhöhungen des Serumkaliums beobachtet.
Im Allgemeinen wurde kein Ungleichgewicht zwischen den Behandlungsgruppen im Hinblick auf abnorme Phosphat-Werte beobachtet, und zwar insgesamt und in den einzelnen eGFR-Kategorien (45 bis <60 oder 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 [CrCl 45 bis <60 oder 30 bis <45 ml/min]).
Bei Patienten, die das Placebo erhielten, trat eine progressive Abnahme der eGFR auf, während bei Patienten, die mit Canagliflozin 100 mg behandelt wurden, zunächst eine Verringerung der mittleren eGFR auftrat, die sich danach allmählich abschwächte (bis zu 3,5 Jahre). Am Ende der Behandlung war die mittlere eGFR in der Placebogruppe um 1,6 ml/min/1,73 m2 geringer als in der Canagliflozin-100 mg-Gruppe.
Laboruntersuchungen
Die unten beschriebenen Laborergebnisse stammen aus der Analyse der gepoolten Daten der 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (sofern nicht anders angegeben).
Erhöhte Kaliumwerte im Serum
Die mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten für Serumkalium betrugen 0,5% unter Invokana 100 mg bzw. 1,0% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 0,6% unter Placebo. Episoden mit erhöhten Kaliumwerten im Serum (>5,4 mmol/l und 15% oberhalb des Ausgangswertes) wurden bei 4,4% der Patienten unter Invokana 100 mg, bei 7,0% der Patienten unter Invokana 300 mg und bei 4,8% der Patienten unter Placebo beobachtet. Im Allgemeinen waren die Erhöhungen leicht ausgeprägt (<6,5 mmol/l), vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Therapie.
In einer Studie mit Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30 bis <50 ml/min/1,73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») wurden bereits früh nach Behandlungsbeginn (d.h. innerhalb von 3 Wochen) dosisabhängige, vorübergehende Erhöhungen des Serumkaliums festgestellt. In dieser Studie traten bei 16,1% der Patienten in der Placebogruppe, bei 12,4% der mit Invokana 100 mg und bei 27,0% der mit Invokana 300 mg behandelten Patienten Erhöhungen des Serumkaliums über 5,4 mEq/L und 15% über dem Baseline-Wert auf. Bei 1,1% der Patienten in der Placebogruppe und bei jeweils 2,2% der mit Invokana 100 mg bzw. 300 mg behandelten Patienten waren die Erhöhungen ausgeprägter (d.h. mindestens 6,5 mEq/L). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die Erhöhungen des Serumkaliums häufiger, wenn bereits der Baseline-Kaliumwert erhöht war sowie bei Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kaliumausscheidung reduzieren, z.B. Kalium-sparende Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Auswirkungen auf die Lipide
Die mittleren Veränderungen (Veränderungen in Prozent) gegenüber den Ausgangswerten für LDL-C betrugen im Vergleich zu Placebo +0,11 mmol/l (4,5%) unter Invokana 100 mg bzw. +0,21 mmol/l (8,0%) unter Invokana 300 mg. In Bezug auf das Gesamtcholesterin wurden relativ zu Placebo geringere Zunahmen von 2,5% bzw. 4,3% unter Invokana 100 mg bzw. 300 mg beobachtet. Die Zunahmen des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (HDL-C) betrugen im Vergleich zu Placebo 5,4% unter Invokana 100 mg bzw. 6,3% unter Invokana 300 mg. Die Zunahmen des Non-HDL-C betrugen im Vergleich zu Placebo 0,05 mmol/l (1,5%) unter Invokana 100 mg bzw. 0,13 mmol/l (3,6%) unter Invokana 300 mg. Das LDL-C/HDL-C-Verhältnis veränderte sich unter keiner der Invokana-Dosen im Vergleich zu Placebo. Die Konzentrationen der ApoB- und LDL-C-Partikelzahlen (in zwei Studien gemessen) sowie der Non-HDL-C-Partikelzahlen stiegen im Vergleich zu den LDL-C-Veränderungen in einem geringeren Ausmass an.
Erhöhte Hämoglobinwerte
Unter Invokana 100 mg und 300 mg wurden im Vergleich zu den Ausgangswerten geringfügige Erhöhungen der Hämoglobinkonzentrationen beobachtet (+3,5% oder +4,7 g/l bzw. +3,8% oder 5,1 g/l), verglichen mit einer leichten Abnahme unter Placebo (-1,1% oder -0,18 g/l). Entsprechend wurden bei der Anzahl der Erythrozyten und dem Hämatokrit minimale Erhöhungen der mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten beobachtet.
Am Ende der Behandlung wiesen 4,0% der Patienten unter Invokana 100 mg, 2,7% der Patienten unter Invokana 300 mg bzw. 0,8% der Patienten unter Placebo Hämoglobinwerte oberhalb des Normbereichs auf.
Erhöhungen des Serummagnesiums
Kurz (innerhalb von 6 Wochen) nach Einleitung einer Behandlung mit Invokana wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serummagnesiums festgestellt, die während der Behandlung fortbestanden. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien betrug die mittlere Veränderung des Serummagnesiumspiegels unter Invokana 100 mg +8,1% und unter Invokana 300 mg +9,3%, verglichen mit -0,6% in der Placebogruppe. In einer Studie bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») erhöhten sich die Magnesium-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 0,2%, unter Invokana 100 mg um 9,2% und unter Invokana 300 mg um 14,8%.
Erhöhungen des Serumphosphats
Unter Invokana wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serumphosphatspiegels festgestellt. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien betrug die mittlere prozentuale Erhöhung des Serumphosphatspiegels unter Invokana 100 mg 3,6% und unter Invokana 300 mg 5,1%, verglichen mit 1,5% in der Placebogruppe. In einer Studie mit Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») erhöhten sich die Phosphat-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 1,2%, unter Invokana 100 mg um 5,0% und unter Invokana 300 mg um 9,3%.
Reduzierte glomeruläre Filtrationsrate
Zu Beginn der Behandlung mit Canagliflozin in Langzeitstudien zum kardiovaskulären Ergebnis kam es zu einem Abfall der eGFR. Dieser war nach Absetzen der Canagliflozin Behandlung reversibel. Bei fortgesetzter Canagliflozin-Behandlung stieg die eGFR im weiteren Studienverlauf (bis zu 6,5 Jahre) allmählich wieder an und erreichte einen mittleren eGFR-Wert von >70 ml/min/1,73 m2 am Ende der Studie. Demgegenüber wurde bei Patienten der Placebo-Kontrolle eine progrediente Abnahme der eGFR beobachtet.
Unerwünschte Wirkungen bei spezifischen Populationen
Ältere Patienten
Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten entsprach grundsätzlich demjenigen jüngerer Patienten. Patienten im Alter von ≥75 Jahre wiesen jedoch eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (wie z.B. lageabhängiger Schwindel, arterielle Hypotonie, orthostatische Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 52,7 bzw. 60,8 bzw. 24,1 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bzw. Placebo. Eine Abnahme der eGFR wurde unter Invokana 100 mg um -3,41 ml/min/1,73 m2, unter Invokana 300 mg um -4,67 ml/min/1,73 m2 und unter Placebo um -4,15 ml/min/1,73 m2 festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit verminderter Nierenfunktion
Patienten mit einer Ausgangs-eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min hatten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 53 bzw. 51 bzw. 31 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bzw. Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Gesamtinzidenzraten von erhöhten Kaliumwerten im Serum war bei Patienten mit mässig verminderter Nierenfunktion höher. Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 49 bzw. 61 bzw. 54 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bzw. Placebo. Die Erhöhungen waren zumeist vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Behandlung.
Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurden unter beiden Dosen von Invokana Erhöhungen der Kreatininwerte im Serum um 9,2 µmol/l und von Blut-Harnstoff-Stickstoff um ungefähr 1,0 mmol/l beobachtet. Die Inzidenzraten mit einer stärker ausgeprägten Abnahme der eGFR (>30%) zu einem beliebigen Zeitpunkt der Behandlung betrug 73 unter Invokana 100 mg und 81 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 65 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Placebo. Bei der letzten Messung nach Beginn der Studie betrugen die Inzidenzraten solcher Abnahmen 33 Ereignisse unter Invokana 100 mg, 27 Ereignisse unter Invokana 300 mg und 37 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Placebo (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.