Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluticasonfuroat (FF) und Vilanterol (VI) bei gleichzeitiger inhalativer Verabreichung als FF/VI betrug durchschnittlich 15,2% bzw. 27,3%. Die orale Bioverfügbarkeit von FF und VI war mit durchschnittlich 1,26% bzw. <2% gering. Angesichts dieser niedrigen oralen Bioverfügbarkeit ist die systemische Exposition gegenüber FF und VI nach Verabreichung per Inhalation hauptsächlich auf die Resorption des in die Lunge gelangten Anteils der verabreichten Dosis zurückzuführen.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung werden sowohl FF als auch VI umfassend verteilt, mit durchschnittlichen Verteilungsvolumina im Steady State von 661 L bzw. 165 L.
Sowohl FF als auch VI weisen eine niedrige Assoziation mit roten Blutkörperchen auf. In-vitro-Untersuchungen belegten mit durchschnittlich >99,6% bzw. 93,9% die hohe Plasmaproteinbindung von FF und VI in humanem Plasma. Bei Teilnehmern mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion war in vitro keine Abnahme der Plasmaproteinbindung feststellbar.
FF und VI sind Substrate des P-Glycoproteins (P-gp); allerdings ist aufgrund der guten Resorption beider Moleküle bei einer gleichzeitigen Verabreichung von FF/VI mit P-gp-Inhibitoren kaum mit einem Einfluss auf die systemische FF- bzw. VI-Exposition zu rechnen.
Metabolismus
Aus den In-vitro-Daten lässt sich ableiten, dass die Metabolisierung von FF und VI hauptsächlich über CYP3A4-vermittelte Reaktionswege erfolgt.
FF wird vorwiegend durch Hydrolyse der S-Fluoromethyl-carbothioat-Gruppe zu Metaboliten mit signifikant reduzierter Kortikosteroidwirkung abgebaut. VI wird in erster Linie durch O-Dealkylierung zu einer Reihe von Metaboliten abgebaut, die eine signifikant verminderte β1- und β2-agonistische Wirkung aufweisen.
Eine CYP3A4-Interaktionsstudie mit wiederholter Gabe wurde an gesunden Probanden mit FF/VI-184/22 und dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol (400 mg) durchgeführt. Durch die Ko-Administration erhöhten sich die durchschnittliche AUC(0–24) und die durchschnittliche Cmax von FF um 36% bzw. 33%. Der Anstieg der FF-Exposition ging mit einer 27%igen Reduktion des gewichteten Serum-Cortisol-Mittelwerts von 0 bis 24 Stunden einher. Durch die Ko-Administration erhöhten sich die durchschnittliche AUC(0-t) und die durchschnittliche Cmax von VI um 65% bzw. 22%. Der Anstieg der VI-Exposition war nicht mit einem Anstieg Beta-agonistisch bedingter systemischer Wirkungen auf Herzfrequenz, Kaliumkonzentrationen im Blut oder QTcF-Intervall assoziiert.
Elimination
FF wurde nach oraler Verabreichung beim Menschen hauptsächlich in Form seiner Metaboliten und fast ausschliesslich in den Fäzes ausgeschieden; <1% der radioaktiv markierten Dosis wurde im Urin wiedergefunden. Die scheinbare Plasma-Eliminationshalbwertszeit von FF nach inhalativer Verabreichung von FF/VI betrug durchschnittlich 24 Stunden.
VI wurde nach oraler Verabreichung hauptsächlich in Form seiner Metaboliten ausgeschieden; beim Menschen wurden ca. 70% einer radioaktiv markierten oralen Dosis im Urin und 30% im Stuhl wiedergefunden. Die scheinbare Plasma-Eliminationshalbwertszeit von VI nach inhalativer Verabreichung von FF/VI betrug durchschnittlich 2,5 Stunden. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Vilanterol, bestimmt nach wiederholter Inhalation von 25 Mikrogramm-Dosen Vilanterol, beträgt bei Asthma-Patienten 16,0 Stunden und bei COPD-Patienten 21,3 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Für Jugendliche ab 12 Jahren ist keine Dosisänderung notwendig.
Die Pharmakokinetik, sowie Sicherheit und Wirksamkeit von Relvar Ellipta ist bei Patienten unter 12 Jahren nicht untersucht.
Ältere Patienten
Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von FF und VI wurde in Phase-III-Studien zu COPD und Asthma untersucht. Es ergaben sich keine Hinweise auf einen altersbedingten (12–84 Jahre) Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat und Vilanterol bei Asthma-Patienten.
Altersbedingte Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von FF bei COPD-Patienten waren nicht feststellbar; dagegen kam es bei dem beobachteten Altersspektrum zwischen 41 und 84 Jahren zu einem Anstieg der AUC(0–24) von VI um 37%. Bei einem älteren Teilnehmer (84 Jahre) mit niedrigem Körpergewicht (35 kg) ist gegenüber dem Schätzwert für die untersuchte Population (COPD-Patient von 60 Jahren mit einem Gewicht von 70 kg) mit einer um 35% erhöhten VI-AUC(0–24) bei unveränderter Cmax zu rechnen. Diese Unterschiede sind wahrscheinlich nicht von klinischer Relevanz.
Für Asthma- und COPD-Patienten gibt es keine Empfehlungen bezüglich einer Dosisänderung.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Aus einer Studie zur klinischen Pharmakologie von Relvar Ellipta geht hervor, dass eine hochgradige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Creatinin-Clearance <30 ml/min) gegenüber Nierengesunden nicht zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber FF oder VI führt oder zu ausgeprägteren, durch Kortikosteroide oder Beta-2-Agonisten hervorgerufenen systemischen Wirkungen.
Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
Die Auswirkungen der Hämodialyse wurden nicht untersucht.
Eingeschränkte Leberfunktion
Nach wiederholter Gabe von FF/VI über 7 Tage kam es bei Personen mit beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) gegenüber Lebergesunden zu einem Anstieg der systemischen FF-Exposition (bis zum Dreifachen, bezogen auf die AUC(0–24)). Der Anstieg der systemischen FF-Exposition unter FF/VI 184/22 bei Teilnehmern mit mässiger Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium B) ging einher mit einer Reduktion der Cortisol-Serumkonzentrationen um durchschnittlich 34% im Vergleich zu lebergesunden Personen.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh C), welche die niedrige Dosis von FF/VI 92/22 erhielten, zeigte sich keine Reduktion des Serum-Cortisolspiegels.
Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung ist die Höchstdosis FF/VI 92/22 (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nach wiederholter Gabe von FF/VI über einen Zeitraum von 7 Tagen wurde bei Personen mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) kein signifikanter Anstieg der systemischen Exposition gegenüber VI (Cmax und AUC) beobachtet.
Im Vergleich zu Lebergesunden waren hinsichtlich der β-adrenergen systemischen Wirkungen (Herzfrequenz oder Serum-Kalium-Konzentrationen) keine klinisch relevanten Wirkungen der FF/VI-Kombination bei Patienten mit leichter bis mässiger (VI 22) oder schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (VI 12,5) feststellbar.
Sonstige besondere Patientengruppen
Bei Asthma-Patienten lagen die Schätzwerte der Fluticasonfuroat-AUC(0–24) bei aus Ostasien, Japan und Südostasien stammenden Personen (12–13% der Studienteilnehmer) im Durchschnitt um 33% bis 53% höher als bei Personen anderer ethnischer Abstammung. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass es im Zusammenhang mit der höheren systemischen Exposition bei dieser Population zu grösseren Auswirkungen auf die Cortisol-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin kommt. Im Durchschnitt ist bei Personen asiatischer Abstammung gegenüber Personen anderer ethnischer Abstammung mit einer um 220 bis 287% erhöhten Vilanterol Cmax bei vergleichbarer AUC(0–24) zu rechnen. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass diese höhere Cmax von Vilanterol zu klinisch relevanten Wirkungen auf die Herzfrequenz führt.
Bei COPD-Patienten lagen die Schätzwerte der FF-AUC(0–24) bei ostasiatischer, japanischer und südostasiatischer Abstammung (13–14% der Teilnehmer) im Durchschnitt um 23% bis 30% über denjenigen von Patienten weisser Hautfarbe. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass es im Zusammenhang mit der höheren systemischen Exposition bei dieser Population zu grösseren Auswirkungen auf die Cortisol-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin kommt. Bei COPD-Patienten war kein Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Schätzwerte der pharmakokinetischen Parameter von VI feststellbar.
Geschlecht, Körpergewicht und BMI
In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten aus Phase-III-Studien an 1'213 Asthma-Patienten (712 weiblich) und 1'225 COPD-Patienten (392 weiblich) ergaben sich keine Hinweise auf einen Einfluss von Geschlecht, Körpergewicht oder BMI (Body-Mass-Index) auf die Pharmakokinetik von FF.
In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von 856 Asthma-Patienten (500 weiblich) und 1'091 COPD-Patienten (340 weiblich) ergaben sich keine Hinweise auf einen Einfluss von Geschlecht, Körpergewicht oder BMI auf die Pharmakokinetik von VI.
Eine gewichts-, geschlechts-, oder BMI-abhängige Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich.