Präklinische Daten

Die pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen, die in den präklinischen Studien unter Fluticasonfuroat (FF) oder Vilanterol (VI) beobachtet wurden, entsprechen den für Glukokortikoide bzw. Beta-2-Agonisten charakteristischen Wirkungen. Die kombinierte Verabreichung von FF mit VI führte nicht zu einer relevanten neuen toxischen Wirkung.
Karzinogenese, Mutagenese
FF hat sich bei der Ratte bzw. der Maus in einer Standard-Untersuchungsreihe als nicht genotoxisch und in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – derjenigen des Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis entsprechen, als nicht karzinogen erwiesen.
Aus Genotoxizitätsstudien geht hervor, dass VI keine genotoxischen Risiken für den Menschen birgt. Im Einklang mit den Ergebnissen für andere Beta-2-Agonisten wurden für VI in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe proliferative Wirkungen auf den Reproduktionstrakt weiblicher Ratten und Mäuse sowie auf die Hypophyse bei der Ratte beobachtet. Ein Anstieg der Tumorinzidenz wurde bei der Ratte bzw. der Maus bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 1,2fachen bis 30fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprachen, nicht beobachtet.
Reproduktionstoxikologie
Die nach inhalativer Verabreichung von FF in Kombination mit VI an Ratten beobachteten Wirkungen entsprachen ungefähr denjenigen nach alleiniger Verabreichung von FF.
FF hat sich bei der Ratte bzw. beim Kaninchen als nicht teratogen erwiesen, führte aber bei maternotoxischer Dosierung bei Ratten zu einer Entwicklungsverzögerung und bei Kaninchen zum Abort. Wirkungen auf die Entwicklung von Ratten wurden bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – ungefähr dem Dreifachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis entsprachen, nicht beobachtet
VI erwies sich bei der Ratte als nicht teratogen. In Inhalationsstudien an Kaninchen rief VI ähnliche Wirkungen hervor wie andere Beta-2-Agonisten (Gaumenspalten, offene Augenlider, Fusion der Sternebrae und verbogene Gliedmassen/Rotationsdeformitäten) bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 14fachen der Exposition bei der empfohlenen Dosis im Menschen entsprachen. Bei subkutaner Gabe wurden bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 84fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprachen, keine Wirkungen beobachtet.
Weder FF noch VI führten bei der Ratte zu unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder auf die prä- und postnatale Entwicklung.
Die Ereignisse in juvenilen Tieren waren in der Regel typisch für ein Kortikosteroid oder einen Beta-2-Agonist, einschliesslich Effekten in stetig wachsenden oder sich entwickelnden Zähnen und die meisten Ereignisse wurden auch in Toxizitätsstudien mit erwachsenen Tieren beobachtet. Diese Erkenntnisse könnten darauf hindeuten, dass pädiatrische Patienten möglicherweise anfälliger für die Auswirkungen von inhalativen Kortikosteroiden sind und somit ein Anstieg der Zahnanomalien nicht ausgeschlossen werden kann.