Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD02
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Turoctocog alfa (Gerinnungsfaktor VIII (rDNA)) ist ein mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestelltes gereinigtes Protein mit 1'445 Aminosäuren und einer Molekülmasse von etwa 166 kDa (berechnet unter Ausschluss posttranslationaler Modifikationen). Es handelt sich dabei um ein ohne den Einsatz von Serum oder anderen aus Tieren gewonnenen Inhaltsstoffen hergestelltes Faktor VIII-Präparat. Analytische Tests z.B. mit SDS-PAGE belegen eine hohe Reinheit von NovoEight. Das turoctocog alfa-Molekül ist ein Polypeptid mit einer schweren Kette von 87 kDa und einer leichten Kette von 79 kDa, die durch nichtkovalente Wechselwirkungen zusammengehalten werden. Beim Wildtyp-Faktor VIII sind diese Ketten in der unreifen Form durch eine B-Domäne verbunden, im turoctocog alfa ist diese B-Domäne auf 21 Aminosäurereste verkürzt. Im turoctocog alfa-Molekül wurden sechs mögliche sulfatierbare Stellen zur Tyrosinsulfatisierung nachgewiesen. Es wurde gezeigt, dass die Tyrosinsulfatisierungsstellen am Tyr1680 (im nativen Volllängen-Protein), welche wichtig für die Bindung an den von-Willebrand-Faktor ist, im turoctocog alfa-Molekül vollständig sulfatiert ist.
NovoEight enthält den Gerinnungsfaktor VIII (rDNA), turoctocog alfa, ein Glykoprotein, das dieselbe Struktur aufweist wie der humane Faktor VIII, wenn dieser aktiviert ist, sowie ähnliche posttranslationale Modifikationen wie bei dem aus dem Plasma gewonnenen Molekül.
Durch die Substitutionsbehandlung werden die Faktor VIII-Spiegel im Plasma erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktormangels und eine Korrektur der Blutungsneigung ermöglicht werden.
Klinische Wirksamkeit
Es wurden vier multizentrische, offene und nicht-kontrollierte Studien durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von NovoEight bei der Vorbeugung vor und der Behandlung von Blutungen sowie während Operationen bei Patienten mit einer schweren Hämophilie A (mit einer Faktor VIII-Aktivität ≤1%) zu evaluieren. Drei dieser Studien wurden mit zuvor bereits behandelten Patienten durchgeführt und die vierte mit zuvor unbehandelten Patienten. In die Studien waren 298 Patienten eingeschlossen, denen NovoEight verabreicht wurde; 175 jugendliche oder erwachsene Patienten ohne Inhibitoren im Alter ab 12 Jahren (≥150 Verabreichungstage), 63 zuvor bereits behandelte unter 12-jährige pädiatrische Patienten ohne Inhibitoren (≥50 Verabreichungstage) und 60 zuvor unbehandelte Patienten, die jünger als 6 Jahre alt waren.
188 der 238 der zuvor bereits behandelten Patienten nahmen auch an der Sicherheitsextensionsstudie teil. Die Behandlung mit NovoEight hat sich als sicher erwiesen und wies das beabsichtigte Gerinnungs- und Präventionspotenzial auf. In den klinischen Studien in zuvor behandelten Patienten wurde keine Bildung von Faktor VIII-Inhibitoren beobachtet; Bildung von Faktor VIII Inhibitoren wurde in 26 der 60 zuvor unbehandelten Patienten beobachtet. Die Gesamterfolgsrate der Blutungsbehandlungen lag für alle Studien zusammengenommen bei 88.9%. Von den 3.293 bei 298 Patienten festgestellten Blutungen wurden 2.902 (88,1 %) der Blutungen mit 1 − 2 Infusionen von NovoEight erfolgreich behandelt. Die gesamte jährliche Blutungsrate während der präventiven Behandlung betrug 3.03 Blutungen/Patient/Jahr.
Zwei der Studien beinhalteten einen Sub-Studie über Operationen bei Patienten, die sich im Verlauf der Studie einem grösseren oder kleineren chirurgischen Eingriff unterziehen mussten und eine tägliche Faktor VIII-Behandlung für mindestens 7 Tage einschliesslich des Tages der Operation erforderlich wurde. Insgesamt wurden 30 Eingriffe an 25 Patienten vorgenommen, von denen 26 grössere (mehrheitlich Gelenkchirurgie) und 4 kleinere Eingriffe waren. Mit Ausnahme eines Jugendlichen hat es sich bei allen Patienten, die sich einer Operation unterziehen mussten, um Erwachsene gehandelt. Die Hämostase war bei allen Operationen erfolgreich, und es wurden keine Fälle von Behandlungsversagen gemeldet.