PharmakokinetikAbsorption / Distribution / Metabolismus / Elimination
Alle pharmakokinetischen Untersuchungen zu turoctocog alfa wurden nach i.v. Gabe von 50 IE/kg NovoEight an zuvor bereits behandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (Faktor VIII ≤1%) durchgeführt. Die in Tabelle 2 aufgeführten pharmakokinetischen Parameter sind berechnet basierend auf den FVIII-Aktivitätsdaten des im klinischen Laborbereich üblichen einstufigen Gerinnungstests (auf der Basis der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit).
Die pharmakokinetischen Parameter zu Verabreichungen von Einzeldosen von turoctocog alfa sind in Tabelle 2 für den Gerinnungstest angegeben.
Tabelle 2: Parameter der Einzeldosis-Pharmakokinetik von NovoEight (50 IE/kg) nach Alter - einstufiger Gerinnungstest – Mittelwert (Standardabweichung / SD)
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Parameter
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0 − <6 Jahre
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6− <12 Jahre
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≥12 Jahre
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N= 14
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N= 14
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N= 33
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Incremental Recovery (IE/dl)/(IE/kg)
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1.8 (0.7)
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2.0 (0.4)
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2.2 (0.4)
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AUC ((IE*h)/dl)
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992 (411)
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1109 (374)
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1526 (577)
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Cl (ml/h/kg)
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6.21 (3.66)
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5.02 (1.68)
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3.63 (1.09)
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t½ (h)
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7.65 (1.84)
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8.02 (1.89)
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11.00 (4.65)
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Vss (ml/kg)
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56.68 (26.43)
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46.82 (10.63)
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47.40 (9.21)
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Cmax (IE/dl)
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100 (58)
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107 (35)
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123 (41)
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Mittlere Verweildauer (h)
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9.63 (2.50)
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9.91 (2.57)
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14.19 (5.08)
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Abkürzungen: AUC = Area Under the Curve (Fläche unter der Faktor VIII Aktivitäts-Zeitverlaufskurve); Cl = Clearance (Ausscheidungsrate); t1/2 = terminale Halbwertszeit; Vss = Verteilungsvolumen im Steady State; Cmax = maximale Faktor VIII Aktivität;
Bei jüngeren (0−5 Jahre) und älteren Kindern (6−11 Jahre) wurde im Vergleich zu Jugendlichen und Erwachsenen eine stärkere Tendenz zu einer niedrigeren Faktor-VIII-Aktivität festgestellt. Generell wurde mit zunehmendem Alter eine Tendenz zur Erhöhung der Wiederfindungsrate und Verminderung der Ausscheidungsrate (Cl) (ml/h/kg) festgestellt. Die bei pädiatrischen Patienten mit Hämophilie A im Vergleich zu Erwachsenen beobachtete höhere Ausscheidungsrate (CL) und kürzere Halbwertszeit (t½) können zum Teil durch das bei jüngeren Patienten bekannte grössere Plasmavolumen je Kilogramm Körpergewicht bedingt sein.
Eine pharmakokinetische Einzeldosisstudie (50 IE/kg) wurde bei 35 Patienten mit Hämophilie (≥18 Jahre), die unterschiedlichen Kategorien des Body Mass Index (BMI) angehören, durchgeführt. Die maximale Exposition (Cmax) und die Gesamtexposition (AUC) steigen mit zunehmendem BMI an Dies weist darauf hin, dass bei untergewichtigen (BMI <18,5 kg/m2) und übergewichtigen Patienten (BMI ≥30 kg/m2) Dosisanpassungen erforderlich sein können. Siehe Abschnitt ‚Dosierung/Anwendung'.
Tabelle 3: Parameter der Einzeldosis-Pharmakokinetik von NovoEight (50 I.E./kg) nach BMI Kategoriena- einstufiger Gerinnungs-Test – Mittelwert (Standardabweichung / SD)
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PK Parameter
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Untergewicht
N=5
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Normalgewicht
N=7
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Übergewicht
N=8
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Adipositas Grad I
N=7
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Adipositas Grad II/III
N=7
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Incremental Recovery (I.E./dl)/(I.E./kg)
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1,7 (0,2)
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2,0 (0,2)
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2,4 (0,4)
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2,3 (0,3)b
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2,6 (0,3)
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AUC ((I.E.*h)/dl)
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1510 (360)
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1920 (610)
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1730 (610)
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2030 (840)
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2350 (590)
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CL (ml/h/kg)
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3,91 (0,94)
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3,20 (1,00)
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3,63 (1,24)
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3,37 (1,79)
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2,51 (0,63)
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t½ (h)
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11,3 (2,0)
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11,7 (3,5)
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9,4 (2,9)
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11,2 (3,5)
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11,1 (2,7)
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Vss (ml/kg)
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56,8 (5,4)
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44,8 (6,5)
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39,6 (6,0)
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42,0 (9,0)
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35,0 (4,6)
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Cmax (I.E./dl)
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100 (11)
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121 (10)
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144 (26)
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140 (21)
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161 (32)
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Mittlere Verweildauer (h)
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15,1 (3,0)
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15,3 (4,8)
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11,9 (3,7)
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14,4 (4,6)
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14,6 (3,7)
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a BMI Kategorien: Untergewicht: BMI <18,5 kg/m2, Normalgewicht: BMI 18,5-24,9 kg/m2, Übergewicht: BMI 25-29,9 kg/m2, Adipositas Grad I: BMI 30-34,9 kg/m2, Adipositas Grad II/III: BMI ≥35 kg/m2.
b Basiert auf lediglich 6 Patienten.
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