Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N06BA12
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Elvanse ist ein Prodrug von Dextroamphetamin. Nach oraler Anwendung wird Lisdexamfetamin rasch im Gastrointestinaltrakt absorbiert und vorwiegend im Vollblut zu Dextroamphetamin hydrolysiert, was die Arzneimittelwirkung verursacht. Amphetamine sind nicht zu den Katecholaminen gehörende sympathomimetische Amine mit ZNS-Stimulationswirkung. Die therapeutische Wirkungsweise von Amphetamin bei Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist nicht vollständig bekannt. Sie hängt jedoch vermutlich mit der Fähigkeit zur Blockierung der Reabsorption von Norepinephrin und Dopamin im präsynaptischen Neuron und der erhöhten Freisetzung dieser Monoamine im extraneuronalen Raum zusammen. Die Muttersubstanz Lisdexamfetamin bindet in vitro nicht an die für die Reabsorption von Norepinephrin und Dopamin zuständigen Bindungsstellen.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit des Wirkstoffs von Elvanse bei der Behandlung von ADHS ist in drei kontrollierten Studien mit Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren, drei kontrollierten Studien mit Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren, einer kontrollierten Studie mit Kindern und Jugendlichen (6 bis 17 Jahre), drei kontrollierten Studien mit Erwachsenen bis 55 Jahre, welche die Kriterien für ADHS nach DSM-IV-TR erfüllten, einer Erhaltungsstudie mit Kindern und Jugendlichen sowie einer Erhaltungsstudie mit Erwachsenen bis 55 Jahren gezeigt worden.
In den klinischen Studien mit Kindern und Erwachsenen hielten die Wirkungen von Elvanse bei Kindern 13 Stunden und bei Erwachsenen 14 Stunden nach der Dosierung an, wenn das Produkt einmal täglich morgens eingenommen wurde.
Zwei Doppelblindstudien mit parallelen Gruppen und aktiv kontrolliert (OROS-MPH [Concerta]) wurden an Jugendlichen von 13 bis 17 Jahren mit ADHS durchgeführt. Beide Studien enthielten auch eine Placebo-Referenzgruppe. Die 8-wöchige Dosisoptimierungsstudie (SPD489-405) bestand aus einer 5-wöchigen Dosisoptimierungsperiode und einer 3-wöchigen Dosiserhaltungsperiode. Während der Dosisoptimierungsperiode wurden die Teilnehmer einmal wöchentlich basierend auf therapiebedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) und das klinische Ansprechen auf eine optimale Dosis von 30, 50 oder 70 mg pro Tag (bei SPD489 Teilnehmern) bzw. 18, 36, 54 oder 72 mg pro Tag (bei OROS-MPH Teilnehmern) titriert, die über eine 3-wöchige Dosiserhaltungsperiode beibehalten wurde. Die Dosismittelwerte am Endpunkt waren 57,9 mg und 55,8 mg bei SPD489 bzw. OROS-MPH. In dieser Studie war nach 8 Wochen weder SPD489 noch OROS-MPH dem anderen Produkt statistisch überlegen. Die 6-wöchige Studie mit festgelegter Dosierung (SPD489-406) bestand aus einer zwingend auf 4 Wochen limitierten Dosistitrationsperiode und einer 2-wöchigen Dosiserhaltungsperiode. Bei den höchsten Dosen von 70 mg bei SPD489 und 72 mg bei OROS-MPH, zeigte sich SPD489 dem OROS-MPH sowohl bei der primären Wirksamkeitsanalyse (Änderungen des ADHD-RS Total Score in Woche 6 gegenüber der Baseline) als auch bei der wichtigsten sekundären Wirksamkeitsanalyse (bei der letzten Studienvisite zum CGI-I) überlegen.
Kinder
Bei 4- bis 5 jährigen Vorschulkindern mit ADHS wurde eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie (SPD489-347) mit Fixdosis zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit durchgeführt.
Patienten aus dieser Studie sowie einer pharmakokinetischen Studie (SPD489-211) konnten an einer offenen unkontrollierten Langzeitstudie (SPD489-348) über zusätzliche 52 Wochen Studiendauer teilnehmen. Das in diesen Studien ermittelte Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Lisdexamfetamindimesilat betrifft eine nicht zugelassene Altersgruppe.
Mit Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren (eingeschlossen N=297), welche die ADHS-Kriterien nach DSM-IV erfüllten (Kombinationstyp oder hyperaktiv-impulsiver Typ), wurde eine doppelt verblindete, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie durchgeführt (Studie NRP104.301). Die Patienten wurden randomisiert auf Behandlungsgruppen mit fester Dosis verteilt, wobei sie als endgültige Dosierungen 30, 50 oder 70 mg Elvanse oder Placebo einmal täglich morgens über einen Zeitraum von vier Wochen erhielten. Alle Elvanse erhaltenden Patienten erhielten in der ersten Behandlungswoche zunächst eine Einstiegsdosis von 30 mg. Die den Dosierungsgruppen zu 50 bzw. 70 mg zugewiesenen Patienten wurden mit je 20 mg pro Woche titriert, bis sie die zugewiesene Dosis erreicht hatten. Im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhalten hatten, wurden bei allen Elvanse-Dosierungen am Endpunkt signifikante Verbesserungen bei den ADHS-Symptomen beobachtet. Die Bewertung erfolgte dabei durch die Prüfärzte anhand der ADHS-Bewertungsskala (ADHD-RS). Die durchschnittlichen Wirkungen waren bei allen Dosierungen ziemlich gleich, auch wenn die höchste Dosis (70 mg/Tag) zahlenmässig über den beiden niedrigeren Dosen lag (30 und 50 mg/Tag). Die Wirkungen hielten über den Tag an, wobei die Bewertung durch die Eltern (Conners' Parent Rating Scale) morgens (etwa um 10 Uhr), nachmittags (etwa um 14 Uhr) und am frühen Abend (etwa um 18 Uhr) erfolgte.
Mit Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren (eingeschlossen N=129), welche die ADHS-Kriterien nach DSM-IV erfüllten (Kombinationstyp oder hyperaktiv-impulsiver Typ), wurde eine doppelt verblindete, placebokontrollierte, randomisierte Klassenzimmer-Simulationsstudie über sechs Wochen im Crossover-Design durchgeführt (Studie SPD489-311). Nach einer 4-wöchigen Open-Label-Dosistitration mit Elvanse (30, 50, 70 mg) wurden die Patienten randomisiert den beiden Behandlungsgruppen zugewiesen und erhielten einmal täglich morgens 1 Woche lang entweder weiterhin Elvanse oder Placebo. Im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhalten hatten, wurde bei den Elvanse erhaltenden Patienten ein signifikanter Unterschied im Verhalten beobachtet. Als Grundlage diente dabei der Durchschnitt der Prüfarztbewertungen nach der SKAMP-Skala aus allen 7 Bewertungen, die 1,5; 2,5; 5,0; 7,5; 10,0; 12,0 und 13,0 Stunden nach Dosierung vorgenommen wurden. Signifikante Unterschiede bei allen Bewertungen von 1,5 Stunden bis 13 Stunden nach Dosierung wurden auch zwischen den Elvanse erhaltenden Patienten und den Placebo erhaltenden beobachtet.
Jugendliche
Mit Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren (eingeschlossen N=314), die die ADHS-Kriterien nach DSM-IV erfüllten, wurde eine doppelt verblindete, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie durchgeführt (Studie SPD489-305). In dieser vierwöchigen Studie wurden die Patienten randomisiert im Verhältnis 1:1:1:1 einer morgendlichen Dosis von Elvanse (30, 50 oder 70 mg/Tag) oder Placebo zugewiesen. Dabei erfolgte in den ersten 3 Wochen eine doppelt verblindete forcierte Dosistitration, auf die sich eine einwöchige Erhaltungsdosis-Phase anschloss. Alle Elvanse erhaltenden Patienten erhielten in der ersten Behandlungswoche zunächst eine Einstiegsdosis von 30 mg. Die den Dosierungsgruppen zu 50 bzw. 70 mg zugewiesenen Patienten wurden mit je 20 mg pro Woche titriert, bis sie die zugewiesene Dosis erreicht hatten. Im Vergleich zu Placebo wurden bei allen Elvanse-Dosierungen am Endpunkt signifikante Verbesserungen bei den ADHS-Symptomen beobachtet. Die Bewertung erfolgte dabei durch die Prüfärzte anhand der ADHS-Bewertungsskala (ADHD-RS).
Kinder und Jugendliche
Mit Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren (eingeschlossen N=336), die die ADHS-Kriterien nach DSM-IV erfüllten, wurde eine doppelt verblindete, randomisierte, placebokontrollierte und aktiv kontrollierte Parallelgruppen-Dosisoptimierungsstudie durchgeführt (Studie SPD489-325). In dieser achtwöchigen Studie wurden die Patienten randomisiert einer täglichen, morgens angewendeten Dosis von Elvanse (30, 50 oder 70 mg/Tag), einer Methylphenidatformulierung mit Langzeitwirkung (Concerta®) (18 mg, 36 mg oder 54 mg/Tag) oder Placebo im Verhältnis 1:1:1 zugewiesen. Die Methylphenidatformulierung mit Langzeitwirkung wurde mituntersucht, um Referenzdaten zur aktuellen Standardtherapie in Europa zu erheben; die Studie war aber weder vom Design noch von der statistischen Power her darauf angelegt, Schlussfolgerungen zu Vergleichen zwischen Elvanse und der Methylphenidatformulierung mit Langzeitwirkung zuzulassen. Die Studie bestand aus 3 Phasen, die sich wie folgt darstellen: eine Screening- und Washout-Phase (maximal 42 Tage), eine siebenwöchige doppelt verblindete Evaluierungsphase (bestehend aus einer 4-wöchigen Dosisoptimierungsphase, an die sich eine 3-wöchige Dosiserhaltungsphase anschloss) und eine einwöchige Washout- und Nachuntersuchungsphase. Während der vierwöchigen Dosisoptimierungsphase erfolgte die Dosistitration auf die optimale Dosierung anhand der während der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse (TEAE) und der klinischen Beurteilung.
Elvanse zeigte eine signifikant höhere Wirksamkeit als Placebo. Die placebobereinigte durchschnittliche Verminderung des Gesamtwertes nach ADHD-RS-IV betrug 18,6 (p<0,001) im Vergleich zum Ausgangswert. In Bezug auf den funktionalen Outcome zeigten 78,0% der Patienten unter Elvanse eine Verbesserung («sehr stark verbessert» bzw. «stark verbessert») auf der CGH-I-Bewertungsskala (Clinical Global Impression-Improvement). Bei den Kindern zeigte Elvanse ausserdem eine signifikante Verbesserung der akademischen Leistungen. Die Messung erfolgte dabei anhand des [Elternbogens des] Instruments «Health Related Quality of Life, CHIP-CE:PRF». Im Vergleich zu Placebo zeigte Elvanse eine signifikante Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert (Elvanse: 9,4 vs. Placebo -1,1). Der durchschnittliche Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen betrug dabei 10,5 (p<0,001). Die Outcome-Ergebnisse für die Studie SPD489-325 sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
Outcome-Ergebnisse für die Studie SPD489-325 am Endpunkt1 (Gesamtgruppe (Full Analysis Set, FAS))

1 Endpunkt = der letzte Post-Baseline-Besuchstermin im Behandlungszeitraum innerhalb der Dosisoptimierungs- oder Dosiserhaltungsphase (Besuche 1-7) mit einem gültigen Wert
2 Verbesserung («sehr stark verbessert» oder «stark verbessert»)
Es wurde eine randomisierte, aktiv kontrollierte Doppelblindstudie mit Dosisoptimierung an Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren (N=267) durchgeführt, welche die DSM-IV-Kriterien für ADHS erfüllten. Bei dieser neunwöchigen Studie wurden die Patienten randomisiert (1:1) einer einmal täglichen morgendlichen Gabe von entweder Elvanse (30, 50 oder 70 mg/Tag) oder Atomoxetin zugeordnet (Dosierung nach Körpergewicht, maximal 100 mg). Im Laufe einer vierwöchigen Dosisoptimierungsphase wurde die verabreichte Dosis so weit titriert, bis basierend auf den unter der Behandlung neu auftretenden unerwünschten Wirkungen und der klinischen Beurteilung eine optimale Dosis erreicht war. Bei den mit Elvanse behandelten Patienten war die Zeit bis zum ersten Ansprechen kürzer als bei den mit Atomoxetin behandelten Patienten (mediane Zeit 13,0 vs. 21,0 Tage, p=0,003), wobei ein Ansprechen als CGI-I-Wert von 1 (sehr starke Verbesserung) oder 2 (starke Verbesserung) bei einer Visite während der doppelblinden Behandlung definiert war. Bei allen Visiten während der doppelblinden Behandlung war der Anteil der Responder in der Elvanse-Gruppe durchweg höher als der Anteil der Responder in der Atomoxetin-Gruppe. Der Unterschied betrug 16 bis 24 Prozentpunkte. Am Endpunkt der Studie betrug der Mittelwert der Veränderung (Methode der kleinsten Quadrate) des ADHD-RS-IV-Gesamtscores gegenüber Baseline in der Elvanse-Gruppe -26,1 und in der AtomoxetinGruppe -19,7; der Unterschied zwischen den Gruppen lag bei -6,4.
Mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren (eingeschlossen N=276) mit ADHS-Diagnose nach den DSM-IV-Kriterien wurde eine doppelt verblindete, placebokontrollierte, randomisierte Entzugsstudie durchgeführt (Studie SPD489-326). Insgesamt wurden 276 Patienten in die Studie aufgenommen: 236 Patienten aus der vorangegangenen Studie SPD489-325 und 40 direkt aufgenommene Patienten. Um sicherzustellen, dass die geeignete Population in die randomisierte Entzugsphase zur Evaluierung der langfristigen Wirkungserhaltung aufgenommen wird, wurden die Patienten über einen erweiterten Zeitraum offen mit Elvanse behandelt (mindestens 26 Wochen), bevor sie hinsichtlich der Eignung zur Aufnahme in die randomisierte Entzugsphase beurteilt wurden. Geeignete Patienten mussten eine Behandlungsantwort nach CGI-S von <3 und einen ADHD-RS-Gesamtwert von ≤22 aufweisen. Der ADHD-RS-Gesamtwert ist ein Mass für die Kernsymptome von ADHS. Von den Patienten mit gleichbleibender Reaktion bei der offenen Behandlung wurden 157 während der Doppelblindphase randomisiert einer fortgesetzten Behandlung mit der gleichen Dosis von Elvanse zugewiesen (N=78) oder auf Placebo umgestellt (N=79). Die Patienten wurden während der sechswöchigen Doppelblindphase auf Rückfälle (Therapieversagen) beobachtet. Die Erhaltung der Wirksamkeit wurde anhand des am Endpunkt der randomisierten Entzugsphase im Vergleich zu Placebo (67,5%) signifikant geringeren Anteils von Therapieversagen bei den Elvanse-Probanden (15,8%) gezeigt. Als Endpunkt für die Messung galt die letzte Behandlungswoche nach der Randomisierung, in der ein gültiger ADHD-RS-Gesamtwert und CGI-S beobachtet wurden. Als Therapieversagen wurde eine Erhöhung (Verschlimmerung) des ADHD-RS-Gesamtwertes von ≥50% und eine Erhöhung des CGI-S-Wertes von ≥2 Punkten im Vergleich zu den bei Eintritt in die doppelt verblindete randomisierte Entzugsphase erzielten Werten definiert. Bei der Mehrzahl der Probanden (70,3%), die als Therapieausfälle gewertet wurden, verschlimmerten sich die ADHS-Symptome in oder vor dem Besuch in Woche 2 nach der Randomisierung.
Erwachsene
Mit Erwachsenen bis 55 Jahren (eingeschlossen N=420), die die ADHS-Kriterien nach DSM-IV erfüllten, wurde eine doppelt verblindete, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie durchgeführt (Studie NRP104.303). In dieser vierwöchigen Studie wurden die Patienten randomisiert auf Behandlungsgruppen mit fester Dosis verteilt, wobei sie als endgültige Dosierungen 30, 50 oder 70 mg Elvanse oder Placebo erhielten. Alle Elvanse erhaltenden Probanden erhielten in der ersten Behandlungswoche zunächst eine Einstiegsdosis von 30 mg. Die den Dosierungsgruppen zu 50 bzw. 70 mg zugewiesenen Patienten wurden mit je 20 mg pro Woche titriert, bis sie die zugewiesene Dosis erreicht hatten. Im Vergleich zu Placebo wurden bei allen Elvanse-Dosierungen am Endpunkt signifikant Verbesserungen bei den ADHS-Symptomen beobachtet. Die Bewertung erfolgte dabei durch die Prüfärzte anhand der ADHS-Bewertungsskala (ADHD-RS).
Die zweite Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelt verblindete, placebokontrollierte modifizierte Klassenzimmer-Simulationsstudie im Crossover-Design mit Elvanse (Studie SPD489-316). Dabei wurde an 142 Erwachsenen (eingeschlossen N=142), die die ADHS-Kriterien nach DSM-IV-TR erfüllten, eine Arbeitsplatzumgebung simuliert. Es gab eine vierwöchige offene Dosisoptimierungsphase mit Elvanse (30, 50 oder 70 mg/Tag morgens). Anschliessend wurden die Patienten randomisiert einer der beiden Behandlungssequenzen zugewiesen: 1) Elvanse (optimierte Dosis) mit darauffolgender Placebo-Anwendung, jeweils eine Woche lang, oder 2) Placebo mit darauf folgender Elvanse-Behandlung, jeweils eine Woche lang. Die Wirksamkeit wurde am Ende jeder Woche anhand der PERMP-Skala (Permanent Product Measure of Performance) beurteilt. PERMP ist ein an die Fertigkeiten angepasster Mathematiktest zur Messung der Aufmerksamkeit bei ADHS. Im Vergleich zu Placebo führte die Elvanse-Therapie zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Aufmerksamkeit zu allen Messzeitpunkten nach Dosierung. Die Messung erfolge dabei anhand der durchschnittlichen PERMP-Gesamtwerte im Laufe eines Beurteilungstages sowie zu den einzelnen Messzeitpunkten. Die PERMP-Beurteilungen erfolgten vor Dosierung (-0,5 Stunden) sowie 2, 4, 8, 10, 12 und 14 Stunden nach Dosierung.
Wirkungserhaltungsstudie - Mit Erwachsenen im Alter von 18 bis 55 Jahren (eingeschlossen N=123), die die ADHS-Kriterien nach DSM-IV erfüllten, wurde eine doppelt verblindete, placebokontrollierte, randomisierte Entzugsstudie durchgeführt (Studie SPD489-401). Bei Studieneintritt mussten die Probanden eine mindestens sechsmonatige Elvanse-Therapie dokumentieren können und eine Therapieantwort gemäss CGI-S von ≤3 sowie einen Gesamtwert gemäss ADHD-RS (adult prompts) von <22 aufweisen. Der Gesamtwert nach «ADHD-RS with adult prompts» ist ein Mass für die Kernsymptome von ADHS. Patienten, die bis zur Woche 3 der offenen Behandlungsphase eine Therapieantwort aufrechterhielten (N=116), waren für die Aufnahme in die doppelt verblindete randomisierte Entzugsphase geeignet und erhielten ihre Einstiegsdosis von Elvanse (N=56) oder Placebo (N=60). Die Erhaltung der Wirksamkeit bei den mit Elvanse behandelten Patienten zeigte sich in der doppelt verblindeten randomisierten Entzugsphase an dem signifikant geringeren Anteil an Therapieversagen (<9%) im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhalten hatten (75%). Als Therapieversagen wurde eine Erhöhung des Gesamtwertes für «ADHD-RS with adult prompts» von ≥50% und eine Erhöhung des CGI-S-Wertes von ≥2 Punkten im Vergleich zu den bei Eintritt in die doppelt verblindete randomisierte Entzugsphase erzielten Werten definiert.