Präklinische Daten

Die in Tierstudien mit in Kombination oder einzeln verabreichtem Formoterolfumarat und Fluticasonpropionat beobachtete Toxizität bestand hauptsächlich aus Wirkungen in Zusammenhang mit einer übergesteigerten pharmakologischen Aktivität. Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System waren auf die Verabreichung von Formoterol zurückzuführen und umfassten Hyperämie, Tachykardie, Arrhythmien und Myokardläsionen. Nach Verabreichung der Kombination wurden weder eine Zunahme toxischer Wirkungen noch unerwartete Befunde beobachtet.
Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen mit Fluticasonpropionat und Formoterolfumarat bestätigten die bekannten embryo-fetalen Wirkungen der beiden Einzelkomponenten einschliesslich von fetaler Wachstumsretardierung, unvollständiger Ossifikation, Embryoletalität, Gaumenspalten, Ödemen und Skelettveränderungen. Diese Wirkungen wurden bei geringeren Expositionen beobachtet als bei der mit der maximal empfohlenen klinischen Dosis zu erwartenden Exposition. Bei sehr hoher systemischer Exposition mit Formoterol wurde eine geringfügig reduzierte Fertilität bei männlichen Ratten festgestellt.
Weder Formoterolfumarat noch Fluticasonpropionat waren einzeln getestet in in-vitro- und in-vivo-Standardtests genotoxisch. Mit der Kombination wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt. Für Fluticasonpropionat wurde kein kanzerogenes Potenzial festgestellt. Bei weiblichen Mäusen und Ratten wurde nach Verabreichung von Formoterol eine geringfügige Zunahme der Inzidenz gutartiger Tumore der Geschlechtsorgane beobachtet. Diese Wirkung bei Nagern wird als Klasseneffekt nach langer Exposition mit hochdosierten Beta-2-Agonisten angesehen und lässt nicht auf ein potenzielles kanzerogenes Risiko beim Menschen schliessen.
Basierend auf den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Studien mit HFA 227 keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.