Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EB03
Wirkungsmechanismus
Afatinib ist ein potenter und selektiver irreversibler Blocker der ErbB-Familie. Afatinib bindet kovalent an alle Homo- und Heterodimere, die durch die Mitglieder der ErbB-Familie EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 und ErbB4 gebildet werden, und blockiert irreversibel deren Signalübertragung.
Pharmakodynamik
Eine aberrante ErbB-Signalübertragung, die zum Beispiel durch EGFR-Mutation und/oder -Amplifikation, HER2-Amplifikation oder -Mutation und/oder ErbB-Liganden- oder -Rezeptor-Überexpression ausgelöst wird, trägt bei einer Untergruppe von Patienten bei zahlreichen Krebstypen zum malignen Phänotypen bei.
In präklinischen Krankheitsmodellen mit Deregulierung des ErbB-Signalwegs blockiert Afatinib als Einzelwirkstoff effektiv die ErbB-Rezeptor-Signalübertragung, was zur Hemmung des Tumorwachstums oder zu Tumorregression führt. NSCLC-Modelle mit entweder L858R- oder Del-19-EGFR-Mutation sind dabei gegenüber einer Behandlung mit Afatinib besonders empfindlich.
Die Entwicklung einer sekundären T790M-Mutation ist ein Hauptmechanismus der erworbenen Resistenz gegen Afatinib und die Gendosis des T790M-Allels korreliert in vitro mit dem Grad der Resistenz. Die T790M-Mutation findet sich in etwa 50% der Tumore von Patienten nach einer Krankheitsprogression unter Afatinib, für welche gezielt gegen T790M gerichtete EGFR-TKIs als nächste Therapielinie erwogen werden können.
Kardiale Elektrophysiologie
Giotrif induzierte nach einmaliger und wiederholter Verabreichung in Dosen von 50 mg täglich bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren keine signifikante Verlängerung des QTcF-Intervalls. Es ergaben sich keine kardialen sicherheitsrelevanten Befunde von klinischer Bedeutung, was darauf hinweist, dass Giotrif keine relevante Wirkung auf das QTcF-Intervall besitzt.
Klinische Wirksamkeit
LUX-Lung 3 (1200.32)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Giotrif in der First-Line-Linie wurden bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC (Adenokarzinom der Lunge) mit EGFR-Mutation (Stadium IIIB oder IV) im Rahmen einer globalen, randomisierten, multizentrischen, offenen Studie beurteilt (LUX-Lung 3; 1200.32). Die Teilnahme von Kaukasiern, Asiaten und anderen Ethnizitäten belief sich auf 26.4%, 72.2% bzw. 1.4%. Patienten, die zuvor keine systemische Therapie wegen ihres lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumors erhalten haben, wurden mit einer auf Polymerasekettenreaktion (PCR) basierenden Methode (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd) im Hinblick auf das Vorliegen von 29 verschiedenen EGFR-Mutationen getestet. Die Patienten (N=345) wurden per Randomisierung (2:1) einer Behandlung mit Giotrif 40 mg oral einmal täglich (N=230) oder mit bis zu 6 Zyklen Cisplatin/Pemetrexed (N=115) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach EGFR-Mutationsstatus (L858R; Del 19; andere) und Rasse (asiatisch; nichtasiatisch). Eine Erhöhung der Dosis von Giotrif auf 50 mg war nach dem ersten Zyklus (21 Behandlungstagen) erlaubt, sofern keine bzw. nur begrenzt arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse aufgetreten sind (d.h. kein Durchfall, kein Hautausschlag, keine Stomatitis und/oder keine anderen arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse des CTCAE-Grads >1), eine vorschriftsgemässe Anwendung von Giotrif erfolgt ist und zuvor keine Dosisreduktion vorgenommen wurde.
Hinsichtlich des primären Endpunkts des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS; unabhängige Bewertung, 221 Ereignisse) zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des medianen PFS bei Patienten unter Giotrif gegenüber Patienten unter Chemotherapie (11,1 vs. 6,9 Monate). Beim Vergleich der präspezifizierten Subgruppe mit häufigen EGFR-Mutationen (L858R oder Del 19) fiel der PFS-Unterschied noch deutlicher aus (13,6 vs. 6,9 Monate). Der prozentuale Anteil von Patienten, die nach 12 Monaten noch lebten und keine Progression aufwiesen (PFS-Rate), betrug 46,5% bei Patienten unter Giotrif und 22% bei Patienten unter Chemotherapie in der gesamten Studienpopulation bzw. 51,1% vs. 21,4% in der Subgruppe von Patienten mit häufigen Mutationen.
Die Analyse des PFS durch die Prüfärzte führte zu ähnlichen Ergebnissen (medianes PFS 11,1 vs. 6,7 Monate, HR=0,49, p<0,0001) wie die unabhängige Bewertung. Die Wirkung auf das PFS in allen wichtigen Subgruppen, darunter Geschlecht, Alter, Rasse, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Status und Mutationstyp (L858R, Del 19), fiel sowohl bei Bewertung durch die Prüfärzte als auch bei der unabhängigen Bewertung vergleichbar aus. Auf Grundlage der Bewertung durch die Prüfärzte lag die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) bei Patienten unter Giotrif im Vergleich zu Patienten unter Chemotherapie bei 69,1% vs. 44,3% und die Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR) bei 90,0% vs. 82,6%. In der vordefinierten Subgruppe häufiger Mutationen (Del 19, L858R) für Giotrif (N=203) und Chemotherapie (N=104) betrug das mediane Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) 31,6 Monate versus 28,2 Monate (HR=0,78, 95% KI (0,58; 1,06), p=0,1090). In den vordefinierten Mutations-Subgruppen betrug das mediane OS mit Giotrif in der First-Line gegenüber einer Chemotherapie 33,3 Monate vs. 21,1 Monate (HR=0,54, [95%-KI 0,36-0,79], p=0,0015) bei Patienten mit Del19 (n=169) und 27,6 Monate vs. 40,3 Monate (HR=1,30, [95%-KI: 0,80-2,11], p=0,2919) bei Patienten mit L858R (n=138).
Der Nutzen bezüglich des PFS ging mit einer Besserung von krankheitsbedingten Symptomen einher, die anhand der Fragebögen zur Lebensqualität (QLQ-C30 und QLQ-LC13) der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) beurteilt wurden. Giotrif verlängerte signifikant die Zeit bis zu einer Verschlechterung der präspezifizierten Symptome Husten (HR 0,6; p=0,0072) und Dyspnoe (HR 0,68; p=0,0145) um mehr als 7 Monate gegenüber Chemotherapie. Auch die Zeit bis zur Verschlimmerung von Schmerzen fiel unter Giotrif länger aus, wenngleich keine statistische Signifikanz erreicht wurde (HR 0,83; p=0,1913). Signifikant mehr Patienten unter Giotrif als Patienten unter Chemotherapie erfuhren eine Verbesserung von Dyspnoe (64% vs. 50%; p=0,0103). Ein Trend zugunsten von Giotrif zeigte sich in Bezug auf Schmerzen (59% vs. 48%; p=0,0513), wobei einzelne Schmerz-Items Signifikanz erreichten («Habe Schmerzen»: 56,0% vs. 40,0%; p=0,0095; «Schmerzen im Brustraum»: 51,0% vs. 37,0%; p=0,0184; «Schmerzen in Arm oder Schulter»: 41,0% vs. 26,0%; p=0,0103). Bei zahlenmässig mehr Patienten unter Giotrif zeigte sich eine Verbesserung des Hustens (67% vs. 60%; p=0,2444).
Anhand des EORTC-Fragebogens QLQ-C30 wurden die mittleren Scores im Zeitverlauf für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) gemessen. Die mittleren Scores im Zeitverlauf für die allgemeine Lebensqualität sowie den globalen Gesundheitsstatus fielen unter Giotrif signifikant besser aus als unter Chemotherapie. Die mittleren Scores waren in 3 von 5 Funktionsdomänen (körperlich, Rollenfunktion, kognitiv) signifikant besser, in den Domänen zur emotionalen und sozialen Funktion waren keine Unterschiede zu verzeichnen.
LUX-Lung 7 (1200.123)
LUX-Lung 7 ist eine globale, randomisierte, offene Phase IIb-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Giotrif als First-Line-Therapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom der Lunge (Stadium IIIB oder IV) und EGFR-Mutation. Die Patienten wurden beim Screening mit TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit (Qiagen Manchester Ltd) auf das Vorliegen von aktivierenden EGFR-Mutationen (Del 19 und/oder L858R) getestet. Die Patienten (N=319) wurden per Randomisierung (1:1) einer Behandlung mit Giotrif 40 mg oral einmal täglich (N=160) oder Gefitinib 250 mg oral einmal täglich (N=159) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach EGFR-Mutationsstatus (Del 19; L858R) und Vorliegen von Hirnmetastasen (ja; nein).
Von den randomisierten Patienten waren 62% Frauen, das mediane Alter betrug 63 Jahre, 16% der Patienten hatten Hirnmetastasen, der Ausgangswert des ECOG Performance Status war 0 (31%) oder 1 (69%), 57% waren Asiaten und 43% waren nicht-asiatisch. Für die Patienten lag eine Tumorprobe mit einer EGFR-Mutation vor, die entweder als Exon 19 Deletion (58%) oder als Exon 21 L858R Substitution (42%) klassifiziert wurde.
Die co-primären Endpunkte sind PFS entsprechend einer unabhängigen Bewertung, Zeit bis zum Therapieversagen (TTF) und OS. Sekundäre Endpunkte sind u.a. ORR und DCR. Das Progressionsrisiko war unter Afatinib (Giotrif) verglichen mit Gefitinib reduziert (HR=0,73, 95%-KI [0,57, 0,95]); das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 11,0 Monate unter Giotrif und 10,9 Monate unter Gefitinib. Die 18-monatige PFS-Rate für Afatinib war 27% und für Gefitinib 15%; die 24-monatige PFS-Rate war für Afatinib 18% und für Gefitinib 8%.
Die Hazard Ratio für das PFS bei Patienten mit DEL 19- bzw. L858R-Mutationen betrug 0,76 (95% KI [0,55; 1,06]; p=0,1071) bzw. 0,71 (95% KI [0,47; 1,06]; p=0,0856) für Afatinib versus Gefitinib. Die Zeit bis zum Therapieversgen (TTF) betrug 13,7 Monate für Afatinib (Giotrif) und 11,5 Monate für Gefitinib (HR=0,73, 95%-KI [0,58, 0,92]; p=0,0073). Die 24-monatige TTF-Rate war 25% für Afatinib und 13% für Gefitinib. Das mediane Gesamtüberleben (OS) in der gesamten Studienpopulation betrug 27,9 Monate unter Afatinib und 25,0 Monate unter Gefitinib (HR=0,87, 95%-KI [0,65, 1,15]). Die primäre Analyse des Gesamtüberlebens wird nach Eintreten der im Prüfplan definierten Anzahl an erforderlichen Ereignissen durchgeführt.
Analyse der Wirksamkeit von Giotrif bei EGFR-TKI-naiven Patienten mit Tumoren mit seltenen EGFR-Mutationen (LUX-Lung 2, 3 und 6)
In drei klinischen Studien zu Giotrif mit prospektiver Tumor-Genotypisierung (den Phase-III-Studien LUX-Lung 3 und 6 und der einarmigen Phase-II-Studie LUX-Lung 2) erfolgte eine Auswertung der Daten von insgesamt 75 TKI-naiven Patienten mit fortgeschrittenen (Stadium IIIb–IV) Adenokarzinomen der Lunge mit seltenen EGFR-Mutationen. Die Patienten nahmen einmal täglich 40 mg (alle drei Studien) oder 50 mg (LUX-Lung 2) Giotrif oral ein.
Bei Patienten mit Tumoren mit entweder G719X- (N=18), L861Q- (N=16) oder S768I-Substitutionsmutation (N=8) betrug die bestätigte ORR 72,2%, 56,3% bzw. 75,0%, und die mediane progressionsfreie Zeit betrug 13,8 Monate, 8,2 Monate bzw. 15,7 Monate.
Bei Patienten mit Tumoren mit Insertionen im Exon 20 (N=23) betrug die bestätigte ORR 8,7% und die mediane progressionsfreie Zeit 2,73 Monate. Bei Patienten mit Tumoren mit der novo T790M-Mutationen (N=14) betrug die bestätigte ORR 14,3%, und die mediane progressionsfreie Zeit 2,87 Monate. Die mediane progressionsfreie Zeit der 25 Patienten mit seltenen EGFR Mutationen, die in den randomisierten Studien mit Chemotherapie behandelt wurde, betrug 8,25 Monate. Somit ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Giotrif gegenüber Chemotherapie bei Patienten mit Insertionen im Exon 20 oder der T790M Mutation oder komplexen Mutationen mit Beteiligung der T790M Mutation des EGFR Rezeptors nicht nachgewiesen.
LUX-Lung 8 (1200.125)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Giotrif als Second-Line-Therapie bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom der Lunge wurden in der randomisierten, offenen globalen Phase-III-Studie LUX-Lung 8 beurteilt. Patienten, die im First-Line-Setting mindestens 4 Zyklen einer platinhaltigen Therapie erhalten hatten, wurden anschliessend per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer täglichen Behandlung mit Giotrif 40 mg oder Erlotinib 150 mg bis zur Progression zugeteilt. Eine Erhöhung der Dosis von Giotrif auf 50 mg war nach dem ersten Behandlungszyklus (28 Tage) erlaubt, sofern keine oder nur begrenzt arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse aufgetreten sind (d.h. kein Auftreten von Durchfall, Hautausschlag, Stomatitis und/oder anderen arzneimittelbedingten Ereignissen ab einem CTCAE-Grad 1), das Anwendungsschema eingehalten und zuvor keine Dosisreduktion vorgenommen wurde. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ethnischer Zugehörigkeit (Ostasiaten vs. Nicht-Ostasiaten). Der primäre Endpunkt bestand im PFS (analysiert, nachdem mindestens 372 Ereignisse durch unabhängige Auswertung gemeldet wurden); der wichtigste sekundäre Endpunkt war das OS (analysiert nach den ersten 632 Todesfällen).
Bei den 795 randomisierten Patienten handelte es sich mehrheitlich um Männer (83,8%), Weisse (72,8%) und derzeitige oder ehemalige Raucher (91,6%) mit einem ECOG-Performance-Status von 1 zu Studienbeginn (66,8%).
Die Behandlung mit Giotrif im Second-Line-Setting verbesserte bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Lunge statistisch signifikant das PFS und OS gegenüber Erlotinib. In der primären Analyse des PFS belief sich das mediane PFS auf 2,43 Monate in der Giotrif-Gruppe bzw. 1,94 Monate in der Erlotinib-Gruppe (HR=0,82, 95%-KI (0,676, 0,998). In der abschliessenden PFS-Analyse die sämtliche randomisierten Patienten einschloss, bestätigten sich diese frühen Ergebnisse. Die primäre Analyse des OS ergab bei Patienten unter Giotrif eine statistisch signifikante Verminderung des Sterberisikos im Vergleich zu den Patienten unter Erlotinib (HR=0,81 95%-KI (0,69, 0,95), wobei zu den Landmark-Zeitpunkten im gesamten Beobachtungszeitraum der Studie, bei 12 und 18 Monaten nach der Randomisierung, ein signifikant grösserer Anteil der mit Giotrif behandelten Patienten am Leben war.
Kinder und Jugendliche
Im Rahmen einer unverblindeten, multizentrischen Dosiseskalationsstudie der Phase I/II wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Giotrif bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit rezidivierenden/refraktären neuroektodermalen Tumoren, Rhabdomyosarkomen und/oder anderen soliden Tumoren mit bekannter Dysregulation des ErbB-Signalwegs unabhängig von der Tumorhistologie beurteilt (Studie 1200.120). Im Erweiterungsteil der Studie mit maximal tolerierter Dosis (MTD) erhielten 39 Patienten, die Anhand von Biomarkern für die Deregulation des ErbB-Signalwegs ausgewählt wurden Giotrif in einer Dosis von 18 mg/m²/Tag. Diese Dosis entspricht 80% der MTD bei Erwachsenen, normalisiert auf die Körperoberfläche, und erzielte Expositionen vergleichbar mit therapeutischen Expositionen bei Erwachsenen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei 38 der 39 Patienten wurde kein objektives Ansprechen festgestellt; darunter waren auch 6 Patienten mit refraktärem hochgradigem Gliom (HGG), 4 Patienten mit diffusem intrinsischem Ponsgliom (DIPG), und 8 Patienten mit Ependymom. Ein Patient mit einem neuroglialen Hirntumor mit CLIP2-EGFR-Genfusion zeigte ein bestätigtes partielles Ansprechen.