Zusammensetzung

Wirkstoffe
Afatinibum (ut afatinibi dimaleas).
Hilfsstoffe
Filmtabletten: Lactose-Monohydrat (20 mg: 123.86 mg; 30 mg: 185.79 mg; 40 mg: 247.72 mg, und 50 mg 309.65 mg), mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Crospovidon, hochdisperses Siliciumdioxid
Tablettenüberzug:
Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400, Talkum, Polysorbat 80, Indigotin E 132*
(* nicht enthalten bei 20 mg Filmtabletten)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Giotrif ist als Monotherapie für erwachsene Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC, Stadium IIIb/IV) mit aktivierenden Mutationen des EGFR (Exon 19 Deletionen, Exon 18 G719X Substitutionen, Exon 20 S768I Substitutionen sowie Exon 21 L858R Substitutionen und L861Q Substitutionen) indiziert, die nicht mit EGFR-TKIs vorbehandelt sind.
Giotrif ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinom der Lunge indiziert, deren Karzinom während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten ist und die für eine Immuntherapie nicht geeignet sind.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 40 mg oral für die First-Line-Behandlung oder für Patienten, die zuvor noch nicht mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor behandelt wurden (EGFR-TKI-naive Patienten).
Die empfohlene Dosis für Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Lunge, die zuvor eine platinhaltige First-Line-Therapie erhalten haben, beträgt 40 mg oral einmal täglich.
Alternative Art der Anwendung
Falls eine Einnahme der Tabletten als Ganzes nicht möglich ist, können die Giotrif-Tabletten in ungefähr 100 ml kohlensäurefreiem Trinkwasser aufgelöst werden. Andere Flüssigkeiten sollten nicht verwendet werden.
Die Tablette sollte unzerbrochen ins Wasser gegeben werden. Danach sollte die Mischung ungefähr 15 Minuten lang gelegentlich umgerührt werden, bis die Tablette in sehr kleine Partikel zerfallen ist und die Dispersion über eine Magensonde verabreicht werden kann. Das Glas sollte wiederum mit etwa 100 ml Wasser gefüllt und der Inhalt appliziert werden.
Ausgelassene Dosis
Falls eine Dosis von Giotrif ausgelassen wurde, sollte sie am gleichen Tag eingenommen werden, sobald der Patient sich daran erinnert. Falls die Einnahme der nächsten Dosis jedoch innerhalb der nächsten 8 Stunden bevorsteht, ist die vergessene Dosis auszulassen.
Dosiserhöhung
Bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Lunge, die eine Anfangsdosis von 40 mg/Tag im ersten Behandlungszyklus (zur Definition von Behandlungszyklus siehe «Eigenschaften/Wirkungen») gut vertragen (d.h. kein Auftreten von Durchfall, Hautausschlag, Stomatitis oder anderen arzneimittelbedingten Ereignissen des CTCAE-Grads > 1), kann eine Dosiserhöhung bis auf maximal 50 mg/Tag erwogen werden. Die Dosis sollte bei Patienten mit einer vorangegangenen Dosisreduktion nicht erhöht werden.
Die Tageshöchstdosis beträgt 50 mg.
Giotrif sollte ohne Nahrung eingenommen werden.
Über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif sollte keine Nahrung eingenommen werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
Die Tabletten sollten als Ganzes mit etwas Wasser geschluckt werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Therapiedauer
Die Behandlung mit Giotrif sollte so lange fortgesetzt werden, bis es zu Tumorprogression kommt oder der Zustand des Patienten die Behandlung nicht mehr zulässt (siehe Tabelle 1).
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Symptomatische unerwünschte Arzneimittelwirkungen (z.B. schwerer/anhaltender Durchfall oder die Haut betreffende unerwünschte Arzneimittelwirkungen) lassen sich durch eine Unterbrechung der Behandlung bzw. Reduktion der Dosis von Giotrif wie in Tabelle 1 beschrieben erfolgreich managen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»; weitere Einzelheiten zum Management spezifischer unerwünschter Ereignisse (UEs) finden sich im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabelle 1: Dosisanpassung wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen:

a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse], Version 3.0
b Bei Auftreten von Durchfall sollten sofort Durchfallmittel gegeben werden (z.B. Loperamid). Bei anhaltendem Durchfall sollte diese Behandlung so lange fortgeführt werden, bis der Durchfall abgeklungen ist.
c >48 Stunden anhaltender Durchfall und/oder >7 Tage anhaltender Hautausschlag
d Falls der Patient 20 mg/Tag nicht verträgt, sollte ein dauerhaftes Absetzen von Giotrif erwogen werden
Falls es bei einem Patienten zu akuten oder sich verschlimmernden respiratorischen Symptomen kommt, sollte an eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) gedacht werden. In diesem Fall sollte Giotrif bis zur entsprechenden Abklärung abgesetzt werden. Sollte eine ILD diagnostiziert werden, ist die Behandlung mit Giotrif zu beenden und bei Bedarf eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kombinationstherapie
Anwendung von P-Glycoprotein-(P-gp-)Inhibitoren
Falls eine Behandlung mit P-gp-Inhibitoren nötig ist, sollten diese zusammen mit oder nach Giotrif verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Exposition gegenüber Afatinib ist bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelstarker (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz nicht signifikant verändert (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Anfangsdosis nötig.
Giotrif wurde bei Patienten mit starker (Child-Pugh C) Leberinsuffizienz nicht untersucht. In dieser Population wird eine Behandlung mit Giotrif nicht empfohlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Exposition gegenüber Afatinib war bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/min/1.73m2), mittelstarker (eGFR 30-59 ml/min/1.73m2) oder starker (eGFR 15-29 ml/min/1.73m2) Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Überwachung und, bei mangelnder Verträglichkeit, eine Anpassung der Giotrif-Dosis erforderlich. Eine Behandlung mit Giotrif bei Patienten mit einer eGFR <15 ml/min/1.73m2 oder bei dialysepflichtigen Patienten wird nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Alters, der Rasse oder des Geschlechts des Patienten erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Giotrif ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden.
Die Behandlung von Kindern oder Jugendlichen mit Giotrif wurde nicht durch Daten aus klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen unterstützt und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Afatinib oder einem der Hilfsstoffe.
Schwangerschaft.
Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Beurteilung des EGFR-Mutationsstatus
Bei der Beurteilung des EGFR-Mutationsstatus eines Patienten ist darauf zu achten, dass eine hinreichend validierte und robuste Methode verwendet wird, um falsch-negative oder falsch-positive Ergebnisse auszuschliessen.
Durchfall
Während der Behandlung mit Giotrif wurde über Durchfall, auch schwerer Ausprägung, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Durchfall kann zu Dehydrierung mit oder ohne Nierenfunktionsbeeinträchtigung führen, die in seltenen Fällen einen tödlichen Verlauf nehmen kann.
Zu Durchfall kam es üblicherweise in den ersten beiden Behandlungswochen. Zu Durchfall des Grads 3 kann es meistens innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen kommen. Ein proaktives Management von Durchfall, bestehend in einer geeigneten Hydrierung in Kombination mit Durchfallmitteln, insbesondere innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen, ist wichtig und sollte bei den ersten Zeichen von Durchfall eingeleitet werden. Es sollten Durchfallmittel (z.B. Loperamid) eingesetzt werden, und bei Bedarf sollte deren Dosis bis zur empfohlenen zugelassenen Maximaldosis gesteigert werden. Durchfallmittel sollten den Patienten zur Verfügung stehen, damit die Behandlung bei den ersten Zeichen von Durchfall begonnen und solange fortgeführt werden kann, bis über einen Zeitraum von 12 Stunden keine weichen Stühle mehr aufgetreten sind. Bei Patienten mit starkem Durchfall kann eine Unterbrechung der Behandlung und eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung mit Giotrif nötig sein (siehe «Dosierung / Anwendung»). Dehydrierte Patienten benötigen gegebenenfalls eine intravenöse Gabe von Elektrolyten und Flüssigkeiten.
Die Haut betreffende unerwünschte Ereignisse
Bei Patienten unter Behandlung mit Giotrif wurde über Hautausschlag/Akne berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Hautausschlag manifestiert sich im Allgemeinen in Form eines leichten bis mittelstarken erythematösen oder akneiformen Ausschlags, der in der Sonne ausgesetzten Hautstellen auftreten bzw. sich verschlimmern kann. Patienten, die der Sonne ausgesetzt sind, sollten schützende Kleidung tragen und/oder eine Sonnenschutzcreme verwenden. Eine frühzeitige Behandlung (z.B. Emollientien und Antibiotika) dermatologischer Reaktionen können die Weiterbehandlung mit Giotrif erleichtern.
Aufgrund des EGFR-hemmenden Wirkmechanismus kann das Risiko, dass Afatinib den Wundheilungsprozess der Haut beeinträchtigen könnte, nicht ausgeschlossen werden. Daher ist vor und nach einer Operation eine Unterbrechung der Gabe von Giotrif zu erwägen, um eine angemessene postoperative Wundheilung zu ermöglichen.
Schwere Hautreaktionen
Bei Patienten mit anhaltenden oder schweren Hautreaktionen können auch eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie, eine Dosisreduktion (siehe «Dosierung / Anwendung»), eine zusätzliche therapeutische Intervention sowie eine Überweisung an einen Spezialisten mit Erfahrung in der Behandlung solcher dermatologischer Reaktionen geboten sein. Es wurde über bullöse, bläschenartige und exfoliative Hauterkrankungen berichtet, darunter auch seltene Fälle, die auf ein Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse hindeuteten. Die Behandlung mit Giotrif sollte unterbrochen oder abgesetzt werden, wenn sich bei einem Patienten eine schwere bullöse, bläschenartige und exfoliative Hauterkrankung entwickelt.
Weibliches Geschlecht, niedriges Körpergewicht und Grunderkrankung der Nieren
Bei Patienten weiblichen Geschlechts, Patienten mit einem niedrigen Körpergewicht sowie bei Patienten mit einer renalen Grunderkrankung wurde eine höhere Afatinib-Exposition beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»). Dies könnte zu einer Erhöhung des Risikos EGFR-vermittelter unerwünschter Ereignisse wie Durchfall, Hautausschlag/Akne und Stomatitis führen. Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren wird daher zu einer engmaschigeren Überwachung geraten.
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
Es liegen Berichte über ILD oder ILD-artige Ereignisse (wie Lungeninfiltration, Pneumonitis, Akutes Atemnotsyndrom, allergische Alveolitis), auch mit tödlichem Ausgang, bei Patienten vor, die wegen eines NSCLC mit Giotrif behandelt wurden. Über alle klinischen Studien hinweg wurden bei 0,7% der mit Giotrif behandelten Patienten arzneimittelbedingte ILD-artige Ereignisse beschrieben (darunter ILD-artige Nebenwirkungen des CTCAE-Grads ≥3 bei 0,5% der Patienten) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit ILD in der Anamnese wurden nicht untersucht. Bei allen Patienten mit akut einsetzender und/oder unklarer Verschlimmerung von Lungensymptomen (Dyspnoe, Husten, Fieber) sollte eine sorgfältige Beurteilung erfolgen, um eine ILD auszuschliessen. Die Behandlung mit Giotrif sollte bis zur Abklärung dieser Symptome unterbrochen werden. Sollte eine ILD diagnostiziert werden, ist die Behandlung mit Giotrif endgültig zu beenden und bei Bedarf eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe «Dosierung / Anwendung»).
Schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion
Während der Behandlung mit Giotrif wurde bei weniger als 1% der Patienten über Leberversagen, zum Teil mit tödlichem Verlauf, berichtet. Die bei diesen Patienten vorliegenden Störfaktoren beinhalteten eine vorbestehende Lebererkrankung und/oder Komorbiditäten in Verbindung mit der Progression einer zugrunde liegenden malignen Erkrankung.
Bei allen Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung wird daher zu regelmässigen Leberfunktionstests geraten.
Im Fall einer Verschlechterung der Leberfunktion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Giotrif notwendig werden (siehe «Dosierung / Anwendung»).
Wenn es unter der Behandlung mit Giotrif zu einer starken Beeinträchtigung der Leberfunktion kommt, sollte die Behandlung beendet werden.
Gastrointestinale Perforationen
Über alle randomisierten kontrollierten klinischen Studien hinweg wurden bei 0,2% der Patienten unter der Behandlung mit Giotrif gastrointestinale Perforationen, auch mit Todesfolge, berichtet. In den meisten Fällen waren die gastrointestinalen Perforationen mit anderen bekannten Risikofaktoren assoziiert, darunter Begleitmedikamente, wie z.B. Corticosteroide, NSARs oder antiangiogene Medikamente, eine zugrundeliegende Vorgeschichte von gastrointestinalen Geschwüren, eine zugrundeliegende Divertikelkrankheit, Alter oder Darmmetastasen an den Perforationsstellen. Bei Patienten, die unter der Behandlung mit Giotrif gastrointestinale Perforationen entwickeln, sollte die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden.
Keratitis und Auswirkungen auf die Augen
Patienten mit Symptomen wie akuter oder sich verschlimmernder Augenentzündung, Lakrimation, Lichtempfindlichkeit, Verschwommensehen, Augenschmerzen und/oder Augenrötung sollten unverzüglich an einen Ophthalmologen überwiesen werden. Falls eine Keratitis ulcerosa diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Giotrif unterbrochen oder abgesetzt werden. Wenn eine Keratitis diagnostiziert wird, sollten Nutzen und Risiken einer weiteren Behandlung sorgfältig abgewogen werden. Giotrif sollte bei Patienten mit Keratitis, Keratitis ulcerosa oder starker Augentrockenheit in der Anamnese vorsichtig angewendet werden. Das Tragen von Kontaktlinsen stellt ein zusätzlicher Risikofaktor für Keratitis und Ulzerationen dar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Aufgrund des Fototoxizitätspotenzials von Giotrif (siehe Abschnitt «Phototoxizität») wird bei Sonneneinwirkung ein Augenschutz (d.h. eine Sonnenbrille) empfohlen.
Linksventrikuläre Funktion
Linksventrikuläre Dysfunktion wurde mit HER2-Hemmung in Verbindung gebracht. Auf Basis der vorliegenden klinischen Studiendaten deutet nichts darauf hin, dass Giotrif unerwünschte Wirkungen auf die kardiale Kontraktilität besitzt. Allerdings wurde Giotrif nicht bei Patienten mit abnormer linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) oder signifikanten anamnestisch bekannten kardialen Erkrankungen untersucht. Bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren und bei Patienten mit Erkrankungen, die Auswirkungen auf die LVEF haben könnten, sollte eine kardiale Überwachung mit Bestimmung der LVEF zu Behandlungsbeginn und während der Behandlung mit Giotrif in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung relevante kardiale Zeichen/Symptome auftreten, ist eine kardiale Überwachung einschliesslich einer LVEF-Bestimmung zu erwägen.
Bei Patienten mit einer Ejektionsfraktion unterhalb der unteren Normgrenze der Institution sollten eine kardiale Konsultation sowie eine Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung mit Giotrif in Betracht gezogen werden.
Pankreatitis
Bei Patienten, die mit Giotrif behandelt wurden, trat gelegentlich eine Pankreatitis als unerwünschtes Ereignis auf. Patienten, bei denen zu dieser Diagnose passende Symptome auftreten, sind auf eine Pankreatitis hin zu untersuchen.
Interaktionen mit P-Glycoprotein (P-gp)
Starke P-gp-Inhibitoren (insbesondere Ritonavir, Ciclosporin A, Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Verapamil, Chinidin, Tacrolimus, Nelfinavir, Saquinavir und Amiodaron), die vor Giotrif verabreicht werden, können zu einer erhöhten Afatinib-Exposition führen und sollten daher mit Vorsicht angewendet werden.
Falls eine Gabe von P-gp-Inhibitoren erforderlich ist, sollten diese entweder gleichzeitig mit oder nach Giotrif verabreicht werden.
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken P-gp-Induktoren (insbesondere Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann zu einer Verminderung der Afatinib-Exposition führen (siehe «Dosierung / Anwendung», «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
Laktose
Giotrif enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Wirkstofftransporter
Wirkung von P-Glycoprotein (Pgp)-Inhibitoren auf Afatinib
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Afatinib ein Substrat von Pgp ist.
Wenn der potente Pgp-Inhibitor Ritonavir (200 mg b.i.d. über 3 Tage) 1 Stunde vor einer Einzeldosis von 20 mg Giotrif verabreicht wurde, stieg die Afatinib-Exposition um 48% (AUC0-∞) und 39% (Cmax) an.
Wenn Ritonavir jedoch gleichzeitig mit oder 6 Stunden nach einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif verabreicht wurde, betrug die relative Bioverfügbarkeit von Afatinib 119% (AUC0-∞) und 104% (Cmax) bzw. 111% (AUC0-∞) und 105% (Cmax). Giotrif kann daher unbedenklich zusammen mit Pgp-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) angewendet werden, solange der Inhibitor gleichzeitig mit oder nach Giotrif verabreicht wird. Wenn starke Pgp-Inhibitoren vor Giotrif verabreicht werden, kann die Afatinib-Exposition ansteigen; daher sollte dies mit Vorsicht geschehen (siehe «Dosierung / Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirkung von Pgp-Induktoren auf Afatinib
Eine Vorbehandlung mit Rifampicin (600 mg q.d. über 7 Tage), einem potenten Pgp-Induktor, führte zu einer Verminderung der Afatinib-Plasmaexposition um 34% (AUC0-∞) und 22% (Cmax) nach Anwendung einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif. Starke Pgp-Induktoren können eine Reduktion der Afatinib-Exposition bewirken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirkung von Afatinib auf Pgp-Substrate
Auf Grundlage von in-vitro-Daten ist Afatinib ein moderater Pgp-Inhibitor. Dass eine Behandlung mit Giotrif zu Veränderungen der Plasmakonzentrationen anderer P-gp-Substrate (z.B. Digoxin) führt, wird jedoch aufgrund von klinischen Daten als unwahrscheinlich betrachtet.
Brustkrebs-Resistenz-Protein (Breast cancer resistance protein BCRP)
Invitro-Studien haben gezeigt, dass Afatinib ein Substrat und ein Inhibitor des Transporters BCRP ist.
Wirkstoffaufnahme-Transportsysteme
Invitro-Daten haben gezeigt, dass Arzneimittelinteraktionen mit Afatinib aufgrund einer Hemmung der Transporter OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 und OCT3 unwahrscheinlich sind.
Wirkstoff-metabolisierende Enzyme
Wirkung von Cytochrom-P450(CYP)-Enzym-Induktoren und -Inhibitoren auf Afatinib
Invitro-Daten haben gezeigt, dass Arzneimittelinteraktionen mit Afatinib aufgrund einer Hemmung oder Induktion von CYP-Enzymen durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel unwahrscheinlich sind. Es wurde festgestellt, dass enzymkatalysierte metabolische Reaktionen bei der Metabolisierung von Afatinib beim Menschen keine nennenswerte Rolle spielen. Ungefähr 2% einer Afatinib-Dosis wurden über FMO3 metabolisiert, und die CYP3A4-abhängige N-Demethylierung war so geringfügig, dass sie nicht quantitativ nachgewiesen werden konnte.
Wirkung von Afatinib auf CYP-Enzyme
Afatinib ist kein Inhibitor oder Induktor von CYP-Enzymen. Es ist daher unwahrscheinlich, dass sich Giotrif auf die Metabolisierung von CYP-abhängigen Arzneimitteln auswirkt.
Wirkung von Hemmstoffen der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) auf Afatinib
Invitro-Daten haben gezeigt, dass Arzneimittelinteraktionen mit Afatinib aufgrund einer Hemmung von UGT1A1 oder UGT2B7 unwahrscheinlich sind.
Einfluss von Nahrung auf Afatinib
Die Einnahme von Giotrif zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer signifikanten Reduktion der Afatinib-Exposition um etwa 50% (Cmax) und um 39% (AUC0-∞). Giotrif sollte ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung / Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
In nichtklinischen Studien mit Afatinib haben sich keine Zeichen von Teratogenität gezeigt. Die deutliche Reproduktionstoxizität beschränkte sich auf maternal toxische Dosierungen (siehe «Präklinische Daten»).
Da allerdings keine Studien mit Schwangeren unter Behandlung mit Giotrif durchgeführt wurden, ist das potentielle Risiko für den Menschen unbekannt.
Giotrif ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Während der Behandlung sowie bis zum Ablauf von mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis sollten geeignete Verhütungsmethoden angewendet werden. Falls dennoch eine Patientin während der Behandlung mit Giotrif schwanger wird, sollte sie über die potentiellen Gefahren für den Feten aufgeklärt werden.
Stillzeit
Auf Grundlage der nichtklinischen Daten (siehe «Präklinische Daten») ist ein Übergang von Afatinib in die Muttermilch beim Menschen als wahrscheinlich anzusehen. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann daher nicht ausgeschlossen werden. Giotrif ist in der Stillzeit kontraindiziert.
Fertilität
Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Giotrif beim Menschen durchgeführt. Die vorliegenden nichtklinischen Daten weisen auf die Fertilität betreffende Reproduktionstoxizität unter höheren Dosen hin (siehe «Präklinische Daten»). Daher kann eine ungünstige Wirkung von Giotrif auf die Fertilität beim Menschen nicht ausgeschlossen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheitsbewertung von Giotrif beruht auf Daten aus klinischen Studien und der Post-Marketing-Erfahrung.
Kontrollierte Studien
In der Pivotalstudie LUX-Lung 3 (1200.32) wurden insgesamt 229 EGFR-TKI-naive Patienten mit Giotrif mit einer Anfangsdosis von 40 mg einmal täglich behandelt. Insgesamt 111 Patienten erhielten Cisplatin/Pemetrexed. Die allgemeine Inzidenz von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) bei Patienten unter 40 mg Giotrif einmal täglich fiel ähnlich aus wie unter Cisplatin/Pemetrexed (100% vs. 96%).
Die Inzidenz der UAWs Durchfall (95% vs. 15%) und Hautausschlag/Akne (89% vs. 6%) war bei Patienten unter Giotrif höher als bei Patienten unter Cisplatin/Pemetrexed. Dosisreduktionen wegen UAWs erfolgten bei 57% der mit Giotrif behandelten Patienten. Dosisreduktionen führten insgesamt zu einer geringeren Häufigkeit von häufigen unerwünschten Ereignissen (z.B. ging die Häufigkeit von Durchfall unabhängig von der Kausalität nach der ersten Dosisreduktion von 96% auf 52% zurück).
Zu Behandlungsabbrüchen wegen UAWs kam es bei Patienten unter 40 mg Giotrif einmal täglich seltener als bei Patienten unter Cisplatin/Pemetrexed (8% vs. 12%).
Bei Patienten unter Giotrif belief sich die Häufigkeit von Behandlungsabbrüchen wegen der UAWs Durchfall und Hautausschlag/Akne auf 1,3% bzw. 0%.
Tödliche unerwünschte Ereignisse bei mit Giotrif behandelten Patienten, die nicht auf ein Fortschreiten der Erkrankung zurückgeführt wurden, waren akutes Atemnotsyndrom in 2 Fällen sowie Sepsis, Pneumonie, Dyspnoe und Tod in jeweils 1 Fall.
In der Pivotalstudie LUX-Lung 8 (1200.125) wurden insgesamt 392 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Lunge mit Giotrif und insgesamt 395 Patienten mit Erlotinib behandelt. Die allgemeine Inzidenz von UAWs belief sich bei Patienten unter Giotrif bzw. Erlotinib auf 93% vs. 81%. Die Inzidenz von UAWs in Form von Durchfall war bei den mit Giotrif behandelten Patienten höher als bei Patienten unter Erlotinib (75% vs. 41%), wohingegen die Inzidenz von Hautausschlag/Akne in beiden Gruppen gleich hoch war (70% vs. 70%). Bei 27% der mit Giotrif behandelten Patienten wurde die Dosis vermindert. Ein Behandlungsabbruch wegen UAWs erfolgte bei 11% der Patienten unter Giotrif und bei 5% der Patienten unter Erlotinib.
In dieser Studie wurde die Sicherheit einer Giotrif-Monotherapie bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Lunge bewertet, die eine Anfangsdosis von 40 mg erhielten. Die häufigsten UAWs waren mit dem EGFR-hemmenden Wirkmechanismus von Giotrif assoziiert und entsprachen den UAWs in den Studien LUX-Lung 3 und an Patienten mit einem Adenokarzinom der Lunge. Die meisten Patienten mit UAWs (65%) erlitten Ereignisse des Grads 1 oder 2. Die UAW Durchfall des CTCAE-Grads 3/4 trat bei 9,9% / 0,5% der Patienten auf. Die Inzidenz von arzneimittelbedingtem Hautausschlag des CTCAE-Grads 3 betrug 5,9%. 11% der Patienten brachen die Behandlung wegen UAWs ab.
Zu Behandlungsabbrüchen wegen der UAWs Durchfall und Hautausschlag/Akne kam es unabhängig vom jeweiligen Schweregrad bei 3,8% bzw. 2,0% der Patienten.
Alle NSCLC-Studien mit Giotrif als Monotherapie
Die Sicherheit von Giotrif als Monotherapie mit Anfangsdosen von 40 mg oder 50 mg einmal täglich wurde im Rahmen gepoolter Analysen von NSCLC-Studien an EGFR-Mutation-positiven oder «-enriched» Patienten bewertet. Das Adenokarzinom der Lunge war in dieser Patientenpopulation der vorherrschende histologische Tumortyp.
Im Allgemeinen entsprachen die UAW-Typen dem EGFR-hemmenden Wirkmechanismus von Afatinib.
Das UAW-Profil, das sich aus der gepoolten Analyse von Patienten unter 40 mg oder 50 mg Giotrif einmal täglich ergab, entsprach dem der Studie LUX-Lung 3.
UAWs des CTCAE-Grads 1 oder 2 traten bei 58,8% resp. 53,1% der Patienten unter Giotrif 40 mg resp. 50 mg auf. Die Mehrzahl der UAWs wies einen CTCAE-Grad 1 oder 2 auf und war wie in den Abschnitten «Dosierung / Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben beherrschbar.
UAWs des CTCAE-Grads 3 oder 4 traten bei 38% resp. 41% der Patienten unter Giotrif 40 mg resp. 50 mg auf. UAWs des CTCAE-Grads 3 waren ebenfalls wie in den Abschnitten «Dosierung / Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben, beherrschbar, was sich in der niedrigen Behandlungsabbruchquote wegen UAWs für beide Dosen (7% resp. 11,7%) widerspiegelte.
Im Hinblick auf die in Populationen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und EGFR-Mutation oder gehäuftem Auftreten von EGFR-Mutationen, die im Rahmen von Studien zu NSCLC eine Monotherapie mit Giotrif erhielten, häufig zu beobachtenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen Diarrhö und Hautausschlag/Akne wurde eine gepoolte Analyse mit Patienten durchgeführt, die zuvor noch nie mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) behandelt worden waren und eine Anfangsdosis von 40 mg/Tag erhielten (N=497), sowie mit Patienten, die mit EGFR TKI vorbehandelt waren und eine Anfangsdosis von 50 mg/Tag erhielten (N=1638). In der für EGFR TKI behandlungsnaiven Gruppe lag die Häufigkeit von Hautausschlag/Akne entsprechend Grad 3 nach CTCAE bei 14,3%, die Häufigkeit von Diarrhö entsprechend Grad 3 nach CTCAE bei 9,9%, die Rate der Behandlungsabbrüche wegen Hautausschlag/Akne (jeglichen Grades) bei 1,2% und die Rate der Behandlungsabbrüche wegen Diarrhö (jeglichen Grades) bei 0,6%. In der für EGFR TKI behandlungsnaiven Gruppe lag die Häufigkeit von Hautausschlag/Akne entsprechend Grad 3 nach CTCAE bei 11,8%, die Häufigkeit von Diarrhö entsprechend Grad 3 nach CTCAE bei 17,6%, die Rate der Behandlungsabbrüche wegen Hautausschlag/Akne (jeglichen Grades) bei 1,9% und die Rate der Behandlungsabbrüche wegen Diarrhö (jeglichen Grades) bei 4,5%.
Bei einem Patienten (0,2%) mit einer Anfangsdosis von 40 mg trat Hautausschlag/Akne des Grads 4 auf.
Nebenwirkungen, die in allen NSCLC-Studien mit Giotrif als Monotherapie beobachtet wurden und Erfahrungen nach Markteinführung sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10‘000, <1/1000); sehr selten (<1/10‘000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Paronychie1 (34,8%; Grad 3: 4,7%; Grad 4: 0%).
Häufig: Zystitis.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: verminderter Appetit (18,7%; Grad 3: 2,5%; Grad 4: 0%).
Häufig: Dehydratation, Hypokaliämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Dysgeusie.
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis; Augentrockenheit.
Gelegentlich: Keratitis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Epistaxis (11,9%; Grad 3: 0,1%; Grad 4: 0%).
Häufig: Rhinorrhoe.
Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Durchfall (85,9%; Grad 3: 15,8%; Grad 4: 0,1%); Stomatitis2 (51,1%; Grad 3: 5,0%; Grad 4: 0%); Übelkeit (25,3%); Erbrechen (22,7%).
Häufig: Cheilitis; Dyspepsie.
Gelegentlich: Pankreatitis; gastrointestinale Perforationen.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig: Anstieg der Alaninaminotransferase; Anstieg der Aspartataminotransferase.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag3 (66,8%; Grad 3: 11,2%; Grad 4: 0,1%);
akneiforme Dermatitis4 (14,1%; Grad 3: 1,5%; Grad 4: 0%);
Pruritus5 (14,8%; Grad 3: 0,5%; Grad 4: 0%);
trockene Haut6 (14,8%; Grad 3: 0,1%; Grad 4: 0%).
Häufig: palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom; Erkrankungen der Nägel
Selten: Stevens-Johnson Syndrom*; toxische epidermale Nekrolyse*.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelspasmen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Pyrexie
Untersuchungen
Häufig: Gewichtsabnahme
1 einschliesslich Paronychie; Nagelinfektion; Nagelbettinfektion.
2 einschliesslich Stomatitis; aphthöse Stomatitis;
Schleimhautentzündung;
Mundgeschwür; Erosion der Mundschleimhaut; Schleimhauterosion;
Schleimhautgeschwür.
3 einschliesslich bevorzugten Bezeichnungen für Gruppe der Hautausschläge
4 einschliesslich Akne, Acne papulo-pustulosa; akneiforme Dermatitis.
5 einschliesslich Pruritus; generalisierter Pruritus.
6 einschliesslich trockener Haut; rissige Haut.
* abgeleitet von Erfahrungen nach Markteinführung.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Die höchste Dosis von Giotrif, die bei einer begrenzten Anzahl von Patienten in klinischen Phase-I-Studien getestet wurde, belief sich auf 160 mg einmal täglich über 3 Tage und 100 mg einmal täglich über 2 Wochen. Die unter dieser Dosis beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bestanden überwiegend in dermatologischen (Hautausschlag/Akne) und gastrointestinalen Ereignissen (vor allem Durchfall). Eine Überdosis bei 2 gesunden Jugendlichen, die jeweils 360 mg Giotrif eingenommen hatten (im Rahmen der Einnahme multipler Arzneimittel), ging mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Asthenie, Schwindel, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Anstieg der Amylase (<1,5 x ULN) einher. Beide Jugendliche erholten sich von diesen unerwünschten Ereignissen.
Behandlung
Es existiert kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Giotrif. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte Giotrif abgesetzt und eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.
Gegebenenfalls kann noch nicht resorbiertes Afatinib durch induziertes Erbrechen oder Magenspülung entfernt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EB03
Wirkungsmechanismus
Afatinib ist ein potenter und selektiver irreversibler Blocker der ErbB-Familie. Afatinib bindet kovalent an alle Homo- und Heterodimere, die durch die Mitglieder der ErbB-Familie EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 und ErbB4 gebildet werden, und blockiert irreversibel deren Signalübertragung.
Pharmakodynamik
Eine aberrante ErbB-Signalübertragung, die zum Beispiel durch EGFR-Mutation und/oder -Amplifikation, HER2-Amplifikation oder -Mutation und/oder ErbB-Liganden- oder -Rezeptor-Überexpression ausgelöst wird, trägt bei einer Untergruppe von Patienten bei zahlreichen Krebstypen zum malignen Phänotypen bei.
In präklinischen Krankheitsmodellen mit Deregulierung des ErbB-Signalwegs blockiert Afatinib als Einzelwirkstoff effektiv die ErbB-Rezeptor-Signalübertragung, was zur Hemmung des Tumorwachstums oder zu Tumorregression führt. NSCLC-Modelle mit entweder L858R- oder Del-19-EGFR-Mutation sind dabei gegenüber einer Behandlung mit Afatinib besonders empfindlich.
Die Entwicklung einer sekundären T790M-Mutation ist ein Hauptmechanismus der erworbenen Resistenz gegen Afatinib und die Gendosis des T790M-Allels korreliert in vitro mit dem Grad der Resistenz. Die T790M-Mutation findet sich in etwa 50% der Tumore von Patienten nach einer Krankheitsprogression unter Afatinib, für welche gezielt gegen T790M gerichtete EGFR-TKIs als nächste Therapielinie erwogen werden können.
Kardiale Elektrophysiologie
Giotrif induzierte nach einmaliger und wiederholter Verabreichung in Dosen von 50 mg täglich bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren keine signifikante Verlängerung des QTcF-Intervalls. Es ergaben sich keine kardialen sicherheitsrelevanten Befunde von klinischer Bedeutung, was darauf hinweist, dass Giotrif keine relevante Wirkung auf das QTcF-Intervall besitzt.
Klinische Wirksamkeit
LUX-Lung 3 (1200.32)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Giotrif in der First-Line-Linie wurden bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC (Adenokarzinom der Lunge) mit EGFR-Mutation (Stadium IIIB oder IV) im Rahmen einer globalen, randomisierten, multizentrischen, offenen Studie beurteilt (LUX-Lung 3; 1200.32). Die Teilnahme von Kaukasiern, Asiaten und anderen Ethnizitäten belief sich auf 26.4%, 72.2% bzw. 1.4%. Patienten, die zuvor keine systemische Therapie wegen ihres lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumors erhalten haben, wurden mit einer auf Polymerasekettenreaktion (PCR) basierenden Methode (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd) im Hinblick auf das Vorliegen von 29 verschiedenen EGFR-Mutationen getestet. Die Patienten (N=345) wurden per Randomisierung (2:1) einer Behandlung mit Giotrif 40 mg oral einmal täglich (N=230) oder mit bis zu 6 Zyklen Cisplatin/Pemetrexed (N=115) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach EGFR-Mutationsstatus (L858R; Del 19; andere) und Rasse (asiatisch; nichtasiatisch). Eine Erhöhung der Dosis von Giotrif auf 50 mg war nach dem ersten Zyklus (21 Behandlungstagen) erlaubt, sofern keine bzw. nur begrenzt arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse aufgetreten sind (d.h. kein Durchfall, kein Hautausschlag, keine Stomatitis und/oder keine anderen arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse des CTCAE-Grads >1), eine vorschriftsgemässe Anwendung von Giotrif erfolgt ist und zuvor keine Dosisreduktion vorgenommen wurde.
Hinsichtlich des primären Endpunkts des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS; unabhängige Bewertung, 221 Ereignisse) zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des medianen PFS bei Patienten unter Giotrif gegenüber Patienten unter Chemotherapie (11,1 vs. 6,9 Monate). Beim Vergleich der präspezifizierten Subgruppe mit häufigen EGFR-Mutationen (L858R oder Del 19) fiel der PFS-Unterschied noch deutlicher aus (13,6 vs. 6,9 Monate). Der prozentuale Anteil von Patienten, die nach 12 Monaten noch lebten und keine Progression aufwiesen (PFS-Rate), betrug 46,5% bei Patienten unter Giotrif und 22% bei Patienten unter Chemotherapie in der gesamten Studienpopulation bzw. 51,1% vs. 21,4% in der Subgruppe von Patienten mit häufigen Mutationen.
Die Analyse des PFS durch die Prüfärzte führte zu ähnlichen Ergebnissen (medianes PFS 11,1 vs. 6,7 Monate, HR=0,49, p<0,0001) wie die unabhängige Bewertung. Die Wirkung auf das PFS in allen wichtigen Subgruppen, darunter Geschlecht, Alter, Rasse, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Status und Mutationstyp (L858R, Del 19), fiel sowohl bei Bewertung durch die Prüfärzte als auch bei der unabhängigen Bewertung vergleichbar aus. Auf Grundlage der Bewertung durch die Prüfärzte lag die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) bei Patienten unter Giotrif im Vergleich zu Patienten unter Chemotherapie bei 69,1% vs. 44,3% und die Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR) bei 90,0% vs. 82,6%. In der vordefinierten Subgruppe häufiger Mutationen (Del 19, L858R) für Giotrif (N=203) und Chemotherapie (N=104) betrug das mediane Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) 31,6 Monate versus 28,2 Monate (HR=0,78, 95% KI (0,58; 1,06), p=0,1090). In den vordefinierten Mutations-Subgruppen betrug das mediane OS mit Giotrif in der First-Line gegenüber einer Chemotherapie 33,3 Monate vs. 21,1 Monate (HR=0,54, [95%-KI 0,36-0,79], p=0,0015) bei Patienten mit Del19 (n=169) und 27,6 Monate vs. 40,3 Monate (HR=1,30, [95%-KI: 0,80-2,11], p=0,2919) bei Patienten mit L858R (n=138).
Der Nutzen bezüglich des PFS ging mit einer Besserung von krankheitsbedingten Symptomen einher, die anhand der Fragebögen zur Lebensqualität (QLQ-C30 und QLQ-LC13) der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) beurteilt wurden. Giotrif verlängerte signifikant die Zeit bis zu einer Verschlechterung der präspezifizierten Symptome Husten (HR 0,6; p=0,0072) und Dyspnoe (HR 0,68; p=0,0145) um mehr als 7 Monate gegenüber Chemotherapie. Auch die Zeit bis zur Verschlimmerung von Schmerzen fiel unter Giotrif länger aus, wenngleich keine statistische Signifikanz erreicht wurde (HR 0,83; p=0,1913). Signifikant mehr Patienten unter Giotrif als Patienten unter Chemotherapie erfuhren eine Verbesserung von Dyspnoe (64% vs. 50%; p=0,0103). Ein Trend zugunsten von Giotrif zeigte sich in Bezug auf Schmerzen (59% vs. 48%; p=0,0513), wobei einzelne Schmerz-Items Signifikanz erreichten («Habe Schmerzen»: 56,0% vs. 40,0%; p=0,0095; «Schmerzen im Brustraum»: 51,0% vs. 37,0%; p=0,0184; «Schmerzen in Arm oder Schulter»: 41,0% vs. 26,0%; p=0,0103). Bei zahlenmässig mehr Patienten unter Giotrif zeigte sich eine Verbesserung des Hustens (67% vs. 60%; p=0,2444).
Anhand des EORTC-Fragebogens QLQ-C30 wurden die mittleren Scores im Zeitverlauf für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) gemessen. Die mittleren Scores im Zeitverlauf für die allgemeine Lebensqualität sowie den globalen Gesundheitsstatus fielen unter Giotrif signifikant besser aus als unter Chemotherapie. Die mittleren Scores waren in 3 von 5 Funktionsdomänen (körperlich, Rollenfunktion, kognitiv) signifikant besser, in den Domänen zur emotionalen und sozialen Funktion waren keine Unterschiede zu verzeichnen.
LUX-Lung 7 (1200.123)
LUX-Lung 7 ist eine globale, randomisierte, offene Phase IIb-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Giotrif als First-Line-Therapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom der Lunge (Stadium IIIB oder IV) und EGFR-Mutation. Die Patienten wurden beim Screening mit TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit (Qiagen Manchester Ltd) auf das Vorliegen von aktivierenden EGFR-Mutationen (Del 19 und/oder L858R) getestet. Die Patienten (N=319) wurden per Randomisierung (1:1) einer Behandlung mit Giotrif 40 mg oral einmal täglich (N=160) oder Gefitinib 250 mg oral einmal täglich (N=159) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach EGFR-Mutationsstatus (Del 19; L858R) und Vorliegen von Hirnmetastasen (ja; nein).
Von den randomisierten Patienten waren 62% Frauen, das mediane Alter betrug 63 Jahre, 16% der Patienten hatten Hirnmetastasen, der Ausgangswert des ECOG Performance Status war 0 (31%) oder 1 (69%), 57% waren Asiaten und 43% waren nicht-asiatisch. Für die Patienten lag eine Tumorprobe mit einer EGFR-Mutation vor, die entweder als Exon 19 Deletion (58%) oder als Exon 21 L858R Substitution (42%) klassifiziert wurde.
Die co-primären Endpunkte sind PFS entsprechend einer unabhängigen Bewertung, Zeit bis zum Therapieversagen (TTF) und OS. Sekundäre Endpunkte sind u.a. ORR und DCR. Das Progressionsrisiko war unter Afatinib (Giotrif) verglichen mit Gefitinib reduziert (HR=0,73, 95%-KI [0,57, 0,95]); das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 11,0 Monate unter Giotrif und 10,9 Monate unter Gefitinib. Die 18-monatige PFS-Rate für Afatinib war 27% und für Gefitinib 15%; die 24-monatige PFS-Rate war für Afatinib 18% und für Gefitinib 8%.
Die Hazard Ratio für das PFS bei Patienten mit DEL 19- bzw. L858R-Mutationen betrug 0,76 (95% KI [0,55; 1,06]; p=0,1071) bzw. 0,71 (95% KI [0,47; 1,06]; p=0,0856) für Afatinib versus Gefitinib. Die Zeit bis zum Therapieversgen (TTF) betrug 13,7 Monate für Afatinib (Giotrif) und 11,5 Monate für Gefitinib (HR=0,73, 95%-KI [0,58, 0,92]; p=0,0073). Die 24-monatige TTF-Rate war 25% für Afatinib und 13% für Gefitinib. Das mediane Gesamtüberleben (OS) in der gesamten Studienpopulation betrug 27,9 Monate unter Afatinib und 25,0 Monate unter Gefitinib (HR=0,87, 95%-KI [0,65, 1,15]). Die primäre Analyse des Gesamtüberlebens wird nach Eintreten der im Prüfplan definierten Anzahl an erforderlichen Ereignissen durchgeführt.
Analyse der Wirksamkeit von Giotrif bei EGFR-TKI-naiven Patienten mit Tumoren mit seltenen EGFR-Mutationen (LUX-Lung 2, 3 und 6)
In drei klinischen Studien zu Giotrif mit prospektiver Tumor-Genotypisierung (den Phase-III-Studien LUX-Lung 3 und 6 und der einarmigen Phase-II-Studie LUX-Lung 2) erfolgte eine Auswertung der Daten von insgesamt 75 TKI-naiven Patienten mit fortgeschrittenen (Stadium IIIb–IV) Adenokarzinomen der Lunge mit seltenen EGFR-Mutationen. Die Patienten nahmen einmal täglich 40 mg (alle drei Studien) oder 50 mg (LUX-Lung 2) Giotrif oral ein.
Bei Patienten mit Tumoren mit entweder G719X- (N=18), L861Q- (N=16) oder S768I-Substitutionsmutation (N=8) betrug die bestätigte ORR 72,2%, 56,3% bzw. 75,0%, und die mediane progressionsfreie Zeit betrug 13,8 Monate, 8,2 Monate bzw. 15,7 Monate.
Bei Patienten mit Tumoren mit Insertionen im Exon 20 (N=23) betrug die bestätigte ORR 8,7% und die mediane progressionsfreie Zeit 2,73 Monate. Bei Patienten mit Tumoren mit der novo T790M-Mutationen (N=14) betrug die bestätigte ORR 14,3%, und die mediane progressionsfreie Zeit 2,87 Monate. Die mediane progressionsfreie Zeit der 25 Patienten mit seltenen EGFR Mutationen, die in den randomisierten Studien mit Chemotherapie behandelt wurde, betrug 8,25 Monate. Somit ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Giotrif gegenüber Chemotherapie bei Patienten mit Insertionen im Exon 20 oder der T790M Mutation oder komplexen Mutationen mit Beteiligung der T790M Mutation des EGFR Rezeptors nicht nachgewiesen.
LUX-Lung 8 (1200.125)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Giotrif als Second-Line-Therapie bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom der Lunge wurden in der randomisierten, offenen globalen Phase-III-Studie LUX-Lung 8 beurteilt. Patienten, die im First-Line-Setting mindestens 4 Zyklen einer platinhaltigen Therapie erhalten hatten, wurden anschliessend per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer täglichen Behandlung mit Giotrif 40 mg oder Erlotinib 150 mg bis zur Progression zugeteilt. Eine Erhöhung der Dosis von Giotrif auf 50 mg war nach dem ersten Behandlungszyklus (28 Tage) erlaubt, sofern keine oder nur begrenzt arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse aufgetreten sind (d.h. kein Auftreten von Durchfall, Hautausschlag, Stomatitis und/oder anderen arzneimittelbedingten Ereignissen ab einem CTCAE-Grad 1), das Anwendungsschema eingehalten und zuvor keine Dosisreduktion vorgenommen wurde. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ethnischer Zugehörigkeit (Ostasiaten vs. Nicht-Ostasiaten). Der primäre Endpunkt bestand im PFS (analysiert, nachdem mindestens 372 Ereignisse durch unabhängige Auswertung gemeldet wurden); der wichtigste sekundäre Endpunkt war das OS (analysiert nach den ersten 632 Todesfällen).
Bei den 795 randomisierten Patienten handelte es sich mehrheitlich um Männer (83,8%), Weisse (72,8%) und derzeitige oder ehemalige Raucher (91,6%) mit einem ECOG-Performance-Status von 1 zu Studienbeginn (66,8%).
Die Behandlung mit Giotrif im Second-Line-Setting verbesserte bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Lunge statistisch signifikant das PFS und OS gegenüber Erlotinib. In der primären Analyse des PFS belief sich das mediane PFS auf 2,43 Monate in der Giotrif-Gruppe bzw. 1,94 Monate in der Erlotinib-Gruppe (HR=0,82, 95%-KI (0,676, 0,998). In der abschliessenden PFS-Analyse die sämtliche randomisierten Patienten einschloss, bestätigten sich diese frühen Ergebnisse. Die primäre Analyse des OS ergab bei Patienten unter Giotrif eine statistisch signifikante Verminderung des Sterberisikos im Vergleich zu den Patienten unter Erlotinib (HR=0,81 95%-KI (0,69, 0,95), wobei zu den Landmark-Zeitpunkten im gesamten Beobachtungszeitraum der Studie, bei 12 und 18 Monaten nach der Randomisierung, ein signifikant grösserer Anteil der mit Giotrif behandelten Patienten am Leben war.
Kinder und Jugendliche
Im Rahmen einer unverblindeten, multizentrischen Dosiseskalationsstudie der Phase I/II wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Giotrif bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit rezidivierenden/refraktären neuroektodermalen Tumoren, Rhabdomyosarkomen und/oder anderen soliden Tumoren mit bekannter Dysregulation des ErbB-Signalwegs unabhängig von der Tumorhistologie beurteilt (Studie 1200.120). Im Erweiterungsteil der Studie mit maximal tolerierter Dosis (MTD) erhielten 39 Patienten, die Anhand von Biomarkern für die Deregulation des ErbB-Signalwegs ausgewählt wurden Giotrif in einer Dosis von 18 mg/m²/Tag. Diese Dosis entspricht 80% der MTD bei Erwachsenen, normalisiert auf die Körperoberfläche, und erzielte Expositionen vergleichbar mit therapeutischen Expositionen bei Erwachsenen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei 38 der 39 Patienten wurde kein objektives Ansprechen festgestellt; darunter waren auch 6 Patienten mit refraktärem hochgradigem Gliom (HGG), 4 Patienten mit diffusem intrinsischem Ponsgliom (DIPG), und 8 Patienten mit Ependymom. Ein Patient mit einem neuroglialen Hirntumor mit CLIP2-EGFR-Genfusion zeigte ein bestätigtes partielles Ansprechen.

Pharmakokinetik

Absorption
Bei oraler Verabreichung von Giotrif wird nach etwa 2 bis 5 Stunden die maximale Konzentration (Cmax) von Afatinib erreicht. Die mittleren Cmax- und AUC0-∞-Werte stiegen innerhalb des Dosisbereichs von 20 mg bis 50 mg Giotrif leicht überproportional zur Dosis an.
Wenn das Arzneimittel zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wird, ist die systemische Exposition von Afatinib gegenüber einer Verabreichung im Nüchternzustand um 50% (Cmax) und 39% (AUC0-∞) vermindert. Die populationspharmakokinetischen Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen liessen eine durchschnittliche Verminderung der AUCτ,ss um 26% erkennen, wenn innerhalb von 3 Stunden vor oder 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif Nahrung verzehrt wurde. Daher sollte über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif keine Nahrung aufgenommen werden (siehe «Dosierung / Anwendung» sowie «Interaktionen»).
Nach der Anwendung von Giotrif Filmtabletten belief sich die mittlere relative Bioverfügbarkeit auf 92% (adjustiertes Verhältnis der geometrischen Mittel der AUC0-∞) im Vergleich zur Lösung zum Einnehmen.
Distribution
Die in-vitro-Binding von Afatinib an menschliche Plasmaproteine beläuft sich auf etwa 95%. Die klinische Relevanz des in vitro beobachteten hohen Blut-Plasma-Verhältnisses inkl. der kovalenten Bindung von Afatinib an Hämoglobin und eventuell Myoglobin ist nicht bekannt.
Metabolismus
Enzymkatalysierte metabolische Reaktionen spielen bei Afatinib in vivo keine nennenswerte Rolle. Die wesentlichen zirkulierenden Metaboliten von Afatinib sind kovalente Proteinaddukte.
Elimination
Nach Verabreichung einer Lösung zum Einnehmen mit 15 mg Afatinib wurden 85,4% der Dosis in den Fäzes und 4,3% im Urin wiedergefunden. Bei 88% der wiedergefundenen Dosis handelte es sich um die Muttersubstanz Afatinib. Die scheinbare terminale Halbwertszeit beträgt 37 Stunden.
Steady-State-Konzentrationen von Afatinib im Plasma werden innerhalb von 8 Tagen einer Mehrfachgabe von Afatinib erreicht, die zu einer Akkumulation um das 2,77-Fache (AUC) bzw. 2,11-Fache (Cmax) führt.
Leberfunktionsstörungen
Afatinib wird hauptsächlich biliär/über die Fäzes ausgeschieden. Probanden mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelstarker (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung wiesen nach einer Einzeldosis von 50 mg Giotrif eine ähnliche Exposition auf wie gesunde Freiwillige. Dies steht in Einklang mit den populationspharmakokinetischen Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen» unten). Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Leberfunktionsstörung dürfte daher keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich sein (siehe «Dosierung / Anwendung»). Die Pharmakokinetik von Afatinib wurde bei Probanden mit starker (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Weniger als 5% einer Einzeldosis Afatinib werden über die Nieren ausgeschieden.
Die Exposition gegenüber Afatinib bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde nach einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif mit der bei gesunden Freiwilligen verglichen. Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 30 bis 59 ml/min/1.73m2 nach MDRD-Formel [eGFR[ml/min/1.73m²] = 175 x Serum Creatinine-1.154 x age-0.203 (falls männlich) eGFR[ml/min/1.73m²] = 175 x Serum Creatinine-1.154 x age-0.203 x 0.742 (falls weiblich)]) zeigten gegenüber gesunden Kontrollprobanden eine Exposition von 101% (Cmax) und 122% (AUC0-tz). Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1.73m2 nach MDRD-Formel) wiesen im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden eine Exposition von 122% (Cmax) und 150% (AUC0-tz) auf. Aus dieser Studie und der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen wird geschlossen, dass eine Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/min/1.73m2), mittelschwerer (eGFR 30-59 ml/min/1.73m2) oder schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1.73m2) Nierenfunktionsstörung nicht nötig ist, Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung jedoch überwacht werden sollten (siehe «Populationspharmakokinetische Analyse in besonderen Patientengruppen» unten und «Dosierung / Anwendung»). Giotrif wurde bei Patienten mit einer eGFR <15 ml/min/1.73m2 oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.
Populationspharmakokinetische Analyse in besonderen Patientengruppen
Es wurde eine populationspharmakokinetische Analyse mit 927 Krebspatienten (764 Patienten mit NSCLC) durchgeführt, die eine Monotherapie mit Giotrif erhalten haben. Bei keiner der folgenden untersuchten Kovariablen wird eine Anpassung der Anfangsdosis für erforderlich gehalten:
Alter
Es konnte kein signifikanter Einfluss des Alters (Spanne: 28-87 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Afatinib festgestellt werden.
Kinder und Jugendliche
Nach der Gabe von 18 mg/m² Afatinib war die Steady-State-Exposition (AUC und Cmax) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren vergleichbar mit der bei Erwachsenen, die 40-50 mg Afatinib erhielten (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Körpergewicht
Die Plasmaexposition (AUCτ,ss) war bei einem Patienten mit 42 kg Körpergewicht um 26% erhöht (2,5. Perzentile) und bei einem Patienten mit 95 kg Körpergewicht um 22% erniedrigt (97,5. Perzentile), jeweils im Verhältnis zu einem Patienten mit 62 kg Körpergewicht (medianes Körpergewicht der Patienten in der gesamten Patientenpopulation).
Geschlecht
Patienten weiblichen Geschlechts wiesen gegenüber Patienten männlichen Geschlechts eine 15% höhere Plasmaexposition auf (AUCτ,ss, korrigiert nach Körpergewicht).
Rasse
Zwischen asiatischen und kaukasischen Patienten wurde kein statistisch signifikanter Unterschied der Pharmakokinetik von Afatinib beobachtet. Auch hinsichtlich der Pharmakokinetik bei amerikanisch-indianischen Patienten/Patienten alaskischer Abstammung oder schwarzen Patienten waren auf Grundlage der für diese Populationen nur begrenzt vorliegenden Daten keine Unterschiede erkennbar (6 bzw. 9 von 927 Patienten in die Analyse aufgenommen).
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Die Exposition gegenüber Giotrif steigt mit abnehmender Kreatinin-Clearance (KrCl) moderat an, d.h. bei einem Patienten mit einer KrCl von 60 oder 30 ml/min nahm die Afatinib-Exposition (AUCτ,ss) um 13% bzw. 42% zu, und sie verminderte sich um 6% bzw. 20% bei einem Patienten mit einer KrCl von 90 oder 120 ml/min, jeweils gegenüber einem Patienten mit einer KrCl von 79 ml/min (mediane KrCl von Patienten in der analysierten gesamten Patientenpopulation).
Beeinträchtigte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelstarker Leberfunktionsstörung, nachgewiesen durch abnorme Leberfunktionswerte, wurden keine signifikanten Veränderungen der Afatinib-Exposition beobachtet.
Sonstige Patientenmerkmale/intrinsische Faktoren
Sonstige Patientenmerkmale/intrinsische Faktoren, die mit einem signifikanten Einfluss auf die Afatinib-Exposition einhergingen, waren: ECOG-Performance-Score, Spiegel von Lactatdehydrogenase, alkalischer Phosphatase und Gesamtprotein. Die individuelle Effektgrösse dieser Kovariablen war klinisch nicht bedeutsam.
Raucheranamnese, Alkoholkonsum oder Vorliegen von Lebermetastasen hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Afatinib.

Präklinische Daten

Die orale Verabreichung von Einzeldosen bei Mäusen und Ratten deutet auf eine relativ geringe akute Toxizität von Afatinib hin.
In Studien mit oraler Mehrfachgabe über bis zu 26 Wochen bei Ratten und 52 Wochen bei Minischweinen wurden die wesentlichen Wirkungen im Bereich von Haut (dermale Veränderungen, Epithelatrophie und Follikulitis bei Ratten), Gastrointestinaltrakt (Durchfall, Erosionen im Magen, Epithelatrophie bei Ratten und Minischweinen) und Urogenitaltrakt (bei Ratten und Minischweinen) festgestellt. Zum Teil traten diese Veränderungen bei relativen systemischen Expositionen unterhalb oder innerhalb des klinisch relevanten Bereichs auf. Ausserdem wurde bei beiden Spezies eine pharmakodynamisch vermittelte Epithelatrophie in verschiedenen Organen beobachtet.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Giotrif durchgeführt.
In einem Stamm des durchgeführten bakteriellen Mutagenitätstests (Ames) sowie bei zytotoxischen Konzentrationen im In-vitro-Chromosomenaberrationstest wurde eine schwach positive Reaktion auf Afatinib beobachtet. Da allerdings sowohl im Chromosomenaberrationstest in nicht-zytotoxischen Konzentrationen als auch im In-vivo-Mikrokerntest am Knochenmark, im In-vivo-Comet-Assay sowie in einem 4-wöchigen oralen In-vivo-Mutationstest an der Muta™-Maus kein mutagenes oder genotoxisches Potential nachgewiesen werden konnte, wird für Afatinib von keinem auf einem genotoxischen Mechanismus beruhendem karzinogenen Potential ausgegangen.
Reproduktionstoxizität
Aufgrund seines Wirkmechanismus verfügt Giotrif über ein reproduktionstoxikologisches Potential.
Allerdings ergaben die mit Afatinib durchgeführten Studien zur embryofetalen Entwicklung bis hin zu maternalletalen Dosen keine Hinweise auf Teratogenität. Die festgestellten Veränderungen beschränkten sich auf Skelettanomalien in Form von unvollständiger Verknöcherung/unverknöcherten Elementen (Ratte) sowie auf Aborte, reduziertes Gewicht der Feten sowie viszerale und dermale Veränderungen (Kaninchen). Die jeweilige systemische Gesamtexposition (AUC) lag entweder leicht über (2,2-Faches bei Ratten) oder unter (0,3-Faches bei Kaninchen) den entsprechenden Werten bei Patienten.
Obwohl hohe Konzentrationen in der Plazenta von Ratten gemessen wurden, war der diaplazentare Transfer limitiert. Einzig zum Zeitpunkt Tmax konnten relevante Konzentrationen in der Leber von Rattenembryos gemessen werden.
Radioaktiv markiertes Afatinib, das Ratten an Tag 11 der Laktation oral verabreicht wurde, konnte in hohen Mengen in der Milch der Muttertiere nachgewiesen werden.
Die durchschnittlichen Konzentrationen in der Milch lagen 1 Stunde und 6 Stunden nach der Applikation ungefähr um das 80- bzw. 150-Fache über der jeweiligen Konzentration im Plasma.
In einer Fertilitätsstudie an männlichen und weiblichen Ratten mit oralen Dosen bis zur maximal verträglichen Dosis wurde kein signifikanter Einfluss auf die Fertilität festgestellt. Die bei männlichen und weiblichen Ratten erreichte systemische Gesamtexposition (AUC0-24) lag innerhalb oder unterhalb des bei Patienten beobachteten Bereichs (1,3-Faches bzw. 0,51-Faches).
Eine Studie an Ratten mit oraler Applikation bis zur maximal verträglichen Dosis ergab keinen signifikanten Einfluss auf die prä-/postnatale Entwicklung. Die Wirkungen beschränkten sich auf ein vermindertes Geburtsgewicht und eine reduzierte Gewichtszunahme der Nachkommen, jedoch ohne wesentliche Auswirkungen auf das Erreichen wichtiger Entwicklungsschritte, die sexuelle Reifung oder die Leistung in Verhaltenstests. Die höchste systemische Gesamtexposition (AUC0-24), die weiblichen Ratten erreicht werden konnte, lag unterhalb der bei Patienten beobachteten Exposition (0,23-Faches).
Phototoxizität
Auf Basis der Ergebnisse des durchgeführten In-vitro-3T3- Phototoxizitätstestes wurde geschlussfolgert, dass Giotrif ein phototoxisches Potential aufweist.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Keine bekannt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

63042 (Swissmedic)

Packungen

Filmtabletten zu 20 mg: 28 [A]
Filmtabletten zu 30 mg: 28 [A]
Filmtabletten zu 40 mg: 28 [A]
Filmtabletten zu 50 mg: 28 [A]

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel

Stand der Information

September 2023