InteraktionenWirkung von Tivicay auf andere Arzneimittel
In vitro hat Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmwirkung (IC50>50 μM) auf die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)1A1 oder UGT2B7 bzw. auf die Transporter Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 oder MRP4 gezeigt. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Es ist daher nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen.
In Interaktionsstudien hatte Dolutegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Tenofovir, Ritonavir, Methadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin, Fosamprenavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Daclatasvir und orale Kontrazeptiva auf Basis von Norgestimat und Ethinylestradiol.
Dolutegravir hemmte in vitro den renalen organischen Kationentransporter 2 (OCT2) (IC50 = 1.93 µM), die multidrug and toxin extrusion Transporter (MATE) 1 (IC50 = 6.34 µM) und MATE2-K (IC50 = 24.8 µM). Angesichts seiner in vivo Exposition hat Dolutegravir ein tiefes Potenzial, den Transport von MATE2-K-Substraten in vivo zu beeinträchtigen. In vivo kann Dolutegravir eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln mit OCT2 oder MATE-1-abhängiger Ausscheidung bewirken (z.B. Dofetilid, Pilsicainid, Fampridin [auch bekannt als Dalfampridin] oder Metformin) (siehe Tabelle 2).
Dolutegravir hemmte in vitro die basolateralen renalen Transporter: organischer Anionentransporter (OAT) 1 (IC50: 2.12 µM) und OAT3 (IC50 = 1.97 µM). Die in vivo Inhibition von OATP1 ist unwahrscheinlich, da die Gabe von Dolutegravir keinen erkennbaren Einfluss auf die Pharmakokinetik der OAT Substrate Tenofovir und para-Aminohippurat hatte. Mögliche Auswirkungen einer OAT3 Inhibition wurden in vivo nicht untersucht, so dass eine Erhöhung der Plasma Konzentrationen eines Wirkstoffs, der durch OAT3 ausgeschieden wird, möglich ist.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Tivicay
Dolutegravir wird hauptsächlich eliminiert durch Metabolisierung via UGT1A1. Dolutegravir ist ausserdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp und BCRP; Induktoren dieser Enzyme oder Transporter können daher theoretisch zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Dolutegravir führen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Tivicay mit anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder Pgp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 2).
In vitro ist Dolutegravir kein Substrat der humanen organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 oder OCT1, daher dürften Arzneimittel, die lediglich diese Transportermoleküle modulieren, keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir haben.
Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Tivicay-Dosis an die empfohlene Dosis zweimal täglich erforderlich. Der Effekt von Etravirin wurde durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis (siehe Tabelle 2). Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert. Tenofovir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin, Daclatasvir und Omeprazol hatten keinen oder nur einen minimalen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln ist daher keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich.
Ausgewählte Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in Tabelle 2 dargestellt. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und dem Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Wirksamkeitsverlust.
Tabelle 2: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
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Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse
Wirkstoff
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Einfluss auf die Konzentration von Dolutegravir oder des gleichzeitig verabreichten Wirkstoffs*
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Kommentar
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Antivirale Wirkstoffe gegen HIV-1
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NNRTI:
Etravirin (ETR) ohne geboostete Protease-Inhibitoren
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Dolutegravir ↓
AUC ↓ 71%
Cmax ↓ 52%
Cτ ↓ 88%
ETR ↔
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Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Bei Koadministration mit Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren sollte die empfohlene Dosis von Tivicay 2× täglich gegeben werden. Tivicay darf gleichzeitig mit Etravirin bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 nur bei Koadministration von Atazanavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir angewendet werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b.
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PI:
Lopinavir/Ritonavir + Etravirin
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Dolutegravir ↔
AUC ↑ 11%
Cmax ↑ 7%
Cτ ↑ 28%
LPV ↔
RTV ↔
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Lopinavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasma-konzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
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PI:
Darunavir/Ritonavir + Etravirin
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Dolutegravir ↓
AUC ↓ 25%
Cmax ↓ 12%
Cτ ↓ 36%
DRV ↔
RTV ↔
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Darunavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
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NNRTI:
Efavirenz (EFV)
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Dolutegravir ↓
AUC ↓ 57%
Cmax ↓ 39%
Cτ ↓ 75%
EFV ↔
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Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Efavirenz sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2× täglich gegeben werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
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NNRTI:
Nevirapin
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Dolutegravir ↓
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Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2× täglich gegeben werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b.
Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
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PI:
Atazanavir
(ATV)
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Dolutegravir ↑
AUC ↑ 91%
Cmax ↑ 50%
Cτ ↑ 180%
ATV ↔
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Atazanavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
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PI:
Atazanavir/Ritonavir
(ATV/RTV)
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Dolutegravir ↑
AUC ↑ 62%
Cmax ↑ 34%
Cτ ↑ 121%
ATV ↔
RTV ↔
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Atazanavir/Ritonavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
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PI:
Tipranavir/Ritonavir
(TPV/RTV)
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Dolutegravir ↓
AUC ↓ 59%
Cmax ↓ 47%
Cτ ↓ 76%
TPV ↔
RTV ↔
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Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tipranavir/Ritonavir sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2× täglich gegeben werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.
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PI:
Fosamprenavir/Ritonavir
(FPV/RTV)
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Dolutegravir ↓
AUC ↓ 35%
Cmax ↓ 24%
Cτ ↓ 49%
FPV ↔
RTV ↔
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Fosamprenavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen; dies führte jedoch nicht zu einer verminderten Wirksamkeit in Phase-III-Studien (limitierte Daten). Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
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PI:
Nelfinavir
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Dolutegravir ↔
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Diese Interaktion wurde nicht untersucht. Obwohl der Wirkstoff eine CYP3A4-Hemmung bewirkt, ist auf Grundlage der Daten für andere Inhibitoren nicht mit einem Anstieg zu rechnen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
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PI:
Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV)
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Dolutegravir ↔
AUC ↓4%
Cmax ↔
Cτ ↓ 6%
LPV ↔
RTV ↔
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Lopinavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
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PI:
Darunavir/Ritonavir
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Dolutegravir ↓
AUC ↓ 22%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 38%
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Darunavir/Ritonavir hat geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
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NRTI:
Tenofovir
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Dolutegravir ↔
AUC ↔
Cmax ↓3%
Cτ ↓ 8%
Tenofovir ↔
AUC ↑ 12%
Cmax ↑ 9%
Cτ ↑ 19%
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Tenofovir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
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Sonstige Wirkstoffe
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Dofetilid
Pilsicainid
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Dofetilid ↑
Pilsicainid ↑
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Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir könnte durch die Hemmung des OCT2-Transporters zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Dofetilid oder Pilsicainid führen; eine entsprechende Studie zur Koadministration wurde nicht durchgeführt. Die gleichzeitige Verabreichung von Dofetilid oder Pilsicainid mit Tivicay ist aufgrund der potenziell lebensbedrohlichen Toxizität hoher Dofetilid- oder Pilsicainid-Konzentrationen kontraindiziert.
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Fampridin (auch bekannt als Dalfampridin)
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Fampridin ↑
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Die Koadministration von Dolutegravir hat das Potenzial, Krampfanfälle zu verursachen durch eine erhöhte Fampridin Plasma-Konzentration via Hemmung des OCT2-Transporters; die Koadministration ist nicht untersucht worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Tivicay und Fampridin ist kontraindiziert.
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Carbamazepin
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Dolutegravir ↓
AUC ↓ 49%
Cmax ↓ 33%
Cτ ↓ 73%
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Carbamazepin senkte die Dolutegravir Plasmakonzentration. Bei Koadministration mit Carbamazepin sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2× täglich gegeben werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich Alternativen zu Carbamazepin verwendet werden.
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Oxcarbazepin
Phenytoin
Phenobarbital
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
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Dolutegravir↓
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Bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentration gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren sollte vermieden werden.
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Antazida auf Basis polyvalenter Kationen (z.B. Mg, Al)
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Dolutegravir ↓
AUC ↓ 74%
Cmax ↓ 72%
C24 ↓ 74%
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Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, führte zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration. Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, zu verabreichen.
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Calcium-Supplemente
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Dolutegravir ↓
AUC ↓ 39%
Cmax ↓ 37%
C24 ↓ 39%
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Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Produkten, die Calcium enthalten, zu verabreichen.
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Eisen-Supplemente
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Dolutegravir ↓
AUC ↓ 54%
Cmax ↓ 57%
C24 ↓ 56%
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Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach eisenhaltigen Produkten zu verabreichen.
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Metformin
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Metformin ↑
Bei Koadministration mit Dolutegravir Filmtabletten 50 mg 1× täglich:
Metformin
AUC ↑ 79%
Cmax ↑ 66%
Bei Koadministration mit Dolutegravir Filmtabletten 50 mg 2× täglich:
Metformin
AUC ↑ 145%
Cmax ↑ 111%
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Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Metformin. Bei Einleitung und Beendigung einer Tivicay-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen.
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Rifampicin
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Dolutegravir ↓
AUC ↓ 54%
Cmax ↓ 43%
Cτ ↓ 72%
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Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2× täglich gegeben werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b.
Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.
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Orale Kontrazeptiva
(Ethinylestradiol [EE] und Norelgestromin [NGMN])
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Einfluss von Dolutegravir:
EE ↔
AUC ↑ 3%
Cmax ↓ 1%
Cτ ↑ 2%
Einfluss von Dolutegravir:
NGMN ↔
AUC ↓ 2%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 7%
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Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Norelgestromin. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tivicay ist für orale Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.
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Methadon
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Einfluss von Dolutegravir:
Methadon ↔
AUC ↓ 2%
Cmax ↔ 0%
Cτ ↓ 1%
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Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Methadon. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tivicay ist keine Anpassung der Methadon-Dosis erforderlich.
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Daclatasvir
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Dolutegravir ↔
AUC ↑ 33%
Cmax ↑ 29%
Cτ ↑ 45%
Daclatasvir ↔
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Daclatasvir hat einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
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Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; Cmax= maximal beobachtete Plasmakonzentration, Cτ = Konzentration am Ende des Dosisintervalls
* Einschätzung des Einflusses auf die Konzentration des gleichzeitig verabreichten Wirkstoffs basierend auf historischem Vergleich.
Interaktionsstudien wurden nur in Erwachsenen durchgeführt.
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