Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Dolutegravir ist bei gesunden und HIV-infizierten Personen ähnlich. Es wurde eine geringe bis moderate Variabilität in der Pharmakokinetik von Dolutegravir beobachtet. In Phase-I-Studien an gesunden Probanden lag die interindividuelle Variabilität für AUC und Cmax zwischen 20 bis 40% und für Cτ zwischen 30 und 65%. Bei HIV-infizierten Personen war die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Dolutegravir grösser als bei Gesunden. Die intraindividuelle Variabilität ist geringer als die interindividuelle Variabilität.
Die relative Bioverfügbarkeit der Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen liegt nach nüchterner Gabe ungefähr um das 1,6-Fache über jener der Filmtabletten. Daher führt eine DTG-Dosis von 30 mg verabreicht als sechs Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen à 5 mg zu einer ähnlichen Exposition wie eine DTG-Dosis von 50 mg bei Verabreichung als Filmtablette(n). Entsprechend führt eine DTG-Dosis von 25 mg bei Verabreichung von fünf Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen à 5 mg zu einer vergleichbaren Exposition wie eine DTG-Dosis von 40 mg bei Verabreichung von vier Filmtabletten à 10 mg.
Absorption
Dolutegravir wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert, mit einer medianen Tmax von 1 bis 3 Stunden nach Verabreichung der Filmtabletten oder der Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Die Linearität der Pharmakokinetik von Dolutegravir ist abhängig von Dosis und Formulierung. Nach oraler Verabreichung der Filmtabletten zeigte Dolutegravir im Allgemeinen eine nichtlineare Pharmakokinetik mit unterproportionalem Anstieg der Plasmaspiegel im Dosisbereich zwischen 2 und 100 mg; jedoch scheint der Anstieg im Bereich 25 mg bis 50 mg dosislinear zu sein.
Tivicay kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden. Nahrungsmittel führten zu einer höheren, aber verlangsamten Absorption. Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir richtet sich nach der Zusammensetzung einer Mahlzeit: Mahlzeiten mit niedrigem, mittlerem und hohem Fettgehalt erhöhten die AUC(0-∞) von Dolutegravir um 34%, 41% bzw. 66%, erhöhten seine Cmax um 46%, 52% bzw. 67% und verlängerten die Tmax von 2 Stunden bei Nüchternverabreichung auf 3, 4 bzw. 5 Stunden.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht bestimmt.
Distribution
Basierend auf Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Bindung an humanes Plasmaprotein auf (>99%). Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) beträgt 17 bis 20 l in HIV-1 Patienten, basierend auf einer populationskinetischen Analyse. Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.
Dolutegravir ist in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei 12 Therapie-naiven Patienten, welche für 16 Wochen mit einem Regime bestehend aus Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin behandelt wurden, betrug die Dolutegravir-Konzentration in der CSF im Durchschnitt 15,4 ng/ml in Woche 2 und 12,6 ng/ml in Woche 16, Bereich 3,7 bis 23,2 ng/ml (vergleichbar mit der Plasmakonzentration des ungebundenen Wirkstoffs). Das Konzentrationsverhältnis von Dolutegravir zwischen CSF und Plasma lag im Bereich von 0,11 bis 2.04%. Die Dolutegravir-Konzentrationen in der CSF überstiegen den IC50-Wert und erklären damit den medianen Rückgang der HIV-1-RNA in der CSF von 2,2 log nach 2 und 3,4 log nach 16 Behandlungswochen (s. «Pharmakodynamische Wirkungen»).
Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC betrug in der zervikovaginalen Flüssigkeit sowie im Zervikal- und Vaginalgewebe im Steady-State 6 bis 10% des Plasmawerts. Im Sperma betrug die AUC 7% und im Rektalgewebe 17% der Plasmawerte im Steady-State.
Metabolismus
Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 metabolisiert, ein kleiner Anteil über CYP3A (9,7% der gesamten verabreichten Dosis in einer Massenbilanzstudie beim Menschen). Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung; die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist gering (<1% der Dosis). 53% der gesamten oralen Dosis werden unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. In welchem Umfang es sich dabei um nicht absorbierten Wirkstoff oder um das auf dem biliären Wege ausgeschiedene Glucuronidatkonjugat handelt, das im Darmlumen weiter zur Muttersubstanz abgebaut werden kann, ist nicht bekannt. 31% der gesamten oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden und setzen sich zusammen aus dem Ether-Glucuronid von Dolutegravir (18,9% der Gesamtdosis), dem N-dealkylierten Metaboliten (3,6% der Gesamtdosis) und einem aus der Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff hervorgehenden Metaboliten (3,0% der Gesamtdosis).
Elimination
Dolutegravir weist eine terminale Halbwertszeit von ca. 14 Stunden und eine scheinbare orale Clearance (CL/F) von 1 l/h in HIV-1 Patienten auf, basierend auf einer populationskinetischen Auswertung.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie wurden 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) mit 8 entsprechenden lebergesunden Kontrollpersonen verglichen. Die Exposition gegenüber Dolutegravir Filmtabletten nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war bei beiden Gruppen ähnlich. Eine Anpassung der Dosierung ist daher bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 50 mg von Dolutegravir Filmtabletten wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) durchgeführt. Die Dolutegravir-Exposition war um ca. 40% verringert in Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, verglichen mit entsprechenden nierengesunden Personen. Der genaue Mechanismus für diese Verringerung ist nicht bekannt. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten liegen nur begrenzte Daten vor (insgesamt 6 Patienten); Unterschiede hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.
Ältere Patienten
Aus der populationspharmakokinetischen Analyse für Dolutegravir mit Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen geht kein relevanter Einfluss des Alters auf die Dolutegravir-Exposition hervor. Zu Personen über 65 Jahren liegen nur beschränkte pharmakokinetische Daten für Dolutegravir vor.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik der Tivicay Filmtabletten und Tivicay Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen mit HIV-1-Infektion im Alter von ≥4 Wochen bis zu <18 Jahren wurde im Rahmen von zwei laufenden Studien (P1093/ING112578 und ODYSSEY/201296) untersucht. Tabelle 10 bietet einen Überblick über die Plasmaexposition im Steady State bei Dosen entsprechend der Gewichtskategorie.
Tabelle 10: Zusammenfassung der DTG PK Parameter nach Verabreichung von DTG in Dosen entsprechend der Gewichtskategorie bei pädiatrischen HIV-1 Patienten

DT = Tablette(n) zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
FCT = Filmtablette
a Die Bioverfügbarkeit der DTG DT entspricht ~ dem 1.6-Fachen der DTG FCT.
b Alter < 6 Monate
c Alter ≥6 Monate
d Gewichtsbereich ≥20 bis < 25 kg
Genetische Polymorphismen
Hinweise darauf, dass häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sich in klinisch relevantem Masse auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Meta-Analyse pharmakogenomischer Daten (aus klinischen Studien) hatten gesunde Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem langsamen Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32% geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus assoziiert sind (n = 41).
Geschlecht
Basierend auf Ergebnissen einer Studie bei gesunden Probanden (Männer n = 17, Frauen n = 24) ist die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir bei Frauen gegenüber Männern leicht erhöht (~20%). Populationspharmakokinetische Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und III Studien bei Erwachsenen zeigten keinen klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Effekt auf die Dolutegravir-Exposition.
Ethnische Zugehörigkeit
Es konnte kein klinisch relevanter Effekt der ethnischen Abstammung auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir festgestellt werden in populationspharmakokinetischen Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und III Studien bei Erwachsenen.
Die Pharmakokinetik von Dolutegravir nach einer oralen Einzeldosis war bei japanischen Studienteilnehmern und westlichen Studienteilnehmern (USA) ähnlich.
Koinfektion mit dem Hepatitis-B- oder dem Hepatitis-C-Virus
Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch relevanten Effekt einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir. Zu Personen mit Hepatitis-B-Koinfektion liegen nur beschränkte Daten vor.