Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Die Wirkung einer Langzeitbehandlung mit Dolutegravir in hohen Dosen wurde im Rahmen von Studien zur chronischen Toxizität bei oraler Verabreichung an Ratten (bis zu 26 Wochen) und Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Die wichtigste Wirkung von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeit bzw. Reizung bei Ratten und Affen.
In einer Toxizitätsstudie über 14 Tage bei Affen wurden hepatozelluläre Einzelzellnekrosen, diffuse hepatozelluläre Hypertrophien und Vakuolisierungen bei Männchen beobachtet, die mit 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden (systemische Exposition, AUC, lag ungefähr 5× über der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 50 mg BID). Weitere Veränderungen waren erhöhtes AST, Bilirubin, γGTP, erhöhte Triglyzeride und reduziertes totales Cholesterin. Vorübergehende ALT-Anstiege wurden bei einer Dosis ≥300 mg/kg/Tag gemessen. Nach wiederholter Gabe niedrigerer Dosen von maximal 50/30 mg/kg/Tag (resultierend in einer systemischen Exposition, AUC, die der erwarteten Humanexposition entspricht) beschränkten sich die Leberbefunde auf erhöhte AST, erhöhtes Bilirubin sowie Änderungen in Triglyzeriden, Cholesterol und Protein im Plasma. Die in Rattenstudien von bis zu 26 Wochen Länge beobachteten Effekte auf die Leber wurden als toxikologisch nicht relevant eingestuft.
Mutagenität
Dolutegravir hat sich in vitro in Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen.
Karzinogenität
In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen.
Reproduktionstoxizität
Zu den Auswirkungen von Tivicay auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau liegen keine Daten vor. Dolutegravir hatte bei Ratten in Dosen bis 1000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 24-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer BID-Dosis), keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität.
Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten ab Tag 6 bis 17 der Gestation in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 27-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer BID-Dosis) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet.
Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir ab Tag 6 bis 18 der Gestation an trächtige Kaninchen in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,4-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer BID-Dosis) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Diese Dosis ging mit maternaler Toxizität einher (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme).
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
In einer Toxizitätsstudie bei juvenilen Ratten führte Dolutegravir zu 2 Todesfällen in der Stillperiode bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag. Die mittlere Gewichtszunahme in dieser Gruppe war in der Stillperiode vermindert und blieb es bei weiblichen Ratten nach dem Abstillen während der ganzen Studiendauer. Die systemische Exposition gegenüber Dolutegravir bei dieser Dosis (basierend auf der AUC) lag ungefähr 17 bis 20× höher als die empfohlene Exposition in der Pädiatrie. Es wurden bei Jungtieren keine neuen Zielorgane identifiziert im Vergleich zu erwachsenen Tieren. Die bei sehr jungen Tieren beobachtete gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir kann durch Unterschiede in Metabolismus/Ausscheidung erklärt werden.