Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In interventionellen klinischen Studien wurden über 1400 Patienten mit der empfohlenen Dosierung von 0,125 mg JETREA behandelt.
Alle Nebenwirkungen waren okulärer Natur. In 3 klinischen Studien mit einem Nachbeobachtungszeitraum von 6 Monaten (TG-MV-006 und TG-MV-007) und bis zu 24 Monaten (TG-MV-014) waren die häufigsten berichteten Nebenwirkungen „mouches volantes" (17,4%), Augenschmerzen (11,9%), Photopsie (10,7%), Cromatopsie (11%), anomales Retinogramm (11%) und anomaler Farbtest (30%) sowie durch das Injektionsverfahren ausgelöste Bindehautblutungen (16,0%). Die meisten Nebenwirkungen traten innerhalb der ersten Woche nach der Injektion auf. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen war nicht schwerwiegend, von leichter bis moderater Intensität und klang innerhalb von 2 bis 3 Wochen wieder ab. Informationen zur Rückbildung spezifischer Ereignisse wie Chromatopsie und ERG-Veränderungen können dem entsprechenden Absatz in der „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ entnommen werden.
Die Inzidenz schwerer Nebenwirkungen, die in allen klinischen Studien auftraten, betrug bei mit JETREA behandelten Patienten 2,2% gegenüber 2,4% in den Kontrollpatienten.
Es besteht die Möglichkeit, dass visuelle Symptome bilateral oder kontralateral auftreten.
Auflistung von Nebenwirkungen
Nachfolgend sind die Nebenwirkungen zusammengefasst, über die in klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurde. Nebenwirkungen mit einer hinreichenden Wahrscheinlichkeit eines kausalen Zusammenhangs mit dem Injektionsverfahren oder JETREA sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach Häufigkeit aufgelistet und werden wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10000), «sehr selten» (<1/10000) oder «unbekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Bedeutung aufgeführt.
Augenerkrankungen:
Sehr häufig: “Mouches volantes", Augenschmerzen, Bindehautblutung, Chromatopsie*, anomales Retinogramm*, anomaler Farbtest (Anwendung des Roth 28-hue-Farbtests; siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Häufig: verminderte Sehschärfe*, Verschlechterung des Sehens einschliesslich dunkler sehen als normal (dim vision), Beeinträchtigung des Gesichtsfeldes einschliesslich Skotom, verschwommenes Sehen, Netzhautblutung, Glaskörperblutung, Makulaloch*, Makuladegeneration, Netzhautdegeneration, Makulaödem einschliesslich des zystoiden Makulaödems, Ödem der Retina einschliesslich subretinaler Flüssigkeit, Pigmentepithelerkrankung der Retina, Metamorphopsie, Bindehautödem, Augenlidödem, Vitritis, Zellen in der vorderen Augenkammer, Iritis, Photopsie, Bindehauthyperämie, okuläre Hyperämie, Glaskörperablösung, Augenreizung, trockenes Auge, Fremdkörpergefühl im Auge, Augenjucken, Augenbeschwerden, Photophobie, verstärkter Tränenfluss, erhöhter Augeninnendruck, anomaler Makulareflex, anomale optische Kohärenztomographie (OCT)*.
Gelegentlich: Vorübergehende Blindheit, Subluxation der Linse*, Netzhautabriss* (Auftreten vor Vitrektomie), Netzhautablösung* (Auftreten vor Vitrektomie), Nachtblindheit, gestörter Pupillenreflex, Diplopie, Hyphäma, Miosis, Anisokorie, Hornhautabschürfung, Entzündung der vorderen Augenkammer, Augenentzündung, Bindehautreizung.
* siehe “Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Verschlechterung der Sehschärfe
In den Placebo-kontrollierten pivotalen Phase-III-Studien (TG-MV-006 and TG-MV-007) hatten 7,7% der mit JETREA und 1,6% der mit Placebo behandelten Patienten innerhalb der ersten Woche nach Injektion eine akute Verschlechterung um ≥2 Zeilen (≥10 ETDRS Buchstaben) der Sehschärfe mit bestmöglicher Korrektur (BCVA). Hierfür gibt es keine andere Erklärung. Die Verschlechterung der Sehschärfe hatte sich bis zum Abschluss der Studien bei den meisten der mit JETREA behandelten Patienten (80,6 %) zurückgebildet, aber bei einigen Patienten kam es trotz Vitrektomie nicht zu einer Rückbildung. Die durchschnittliche Dauer bis zur Rückbildung betrug 22 Tage. In der Studie TG-MV-014 hatten 2,8 % der mit JETREA behandelten Patienten und 1,4 % der Patienten in der Sham-Kontrollgruppe in der ersten Woche nach der Injektion eine akute Verschlechterung um ≥ 2 Zeilen im BCVA-Test. Von den 4 JETREA-Patienten mit akuter Verschlechterung der Sehschärfe erlangten 3 die Sehschärfe nach Vitrektomie wieder. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bezüglich der Überwachungsempfehlungen.
Chromatopsie (einschliesslich Dyschromatopsie und anormaler Farbsehtest)
Βei Patienten, denen JETREA injiziert wurde, traten als sehr häufige Nebenwirkung Veränderungen des Farbsehens (einschliesslich gelbliches Sehen und anomaler Roth 28-hue-Farbtest) auf. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war nicht schwerwiegend, von milder Intensität und bildete sich spontan zurück. Im Mittel betrug die Zeit bis zur Rückbildung 3 Monate.
Anomales Retinogramm
Elektroretinographische (ERG) Veränderungen (verringerte Amplitude der a- und b-Wellen) wurden als sehr häufige Nebenwirkung bei Patienten, denen JETREA injiziert wurde, berichtet. In den meisten Fällen traten auch Sehstörungen und eine Chromatopsie auf. In der Studie TG-MV-014 wurde bei einer Untergruppe von 40 Patienten, die JETREA erhielten, systematisch ein ERG durchgeführt. Die Veränderungen im ERG, die sich bei 16 von den 40 Patienten entwickelt hatten, bildeten sich bei den meisten dieser Patienten zurück (bei 13 von 16). Im Mittel betrug die Zeit bis zur Rückbildung 6 Monate. Die ERG-Veränderungen erlaubten keine Vorhersage hinsichtlich einer negativen Entwicklung der Sehschärfe.
Netzhautabriss (Einrisse und Ablösungen)
In den pivotalen Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (TG-MV-006 and TG-MV-007) traten bei 1,9% der Patienten, denen JETREA injiziert wurde, Netzhautabrisse (Einrisse und Ablösungen) auf, verglichen mit 4,3% unter Placebo. Die meisten dieser Ereignisse traten in beiden Gruppen während oder nach der Vitrektomie auf. Die Inzidenz von Netzhautablösungen, die vor der Vitrektomie auftraten, betrug in der JETREA-Gruppe 0,4% gegenüber 0% in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz von Netzhauteinrissen (ohne Ablösung), die vor der Vitrektomie auftraten, betrug in der JETREA-Gruppe 0,2% und in der Placebo-Gruppe 0,5%.
In der Studie TG-MV-014 wurde bei 1,4 % der Patienten, denen JETREA injiziert wurde, und bei 6,8 % der Patienten in der Sham-Kontrollgruppe ein Netzhautabriss berichtet. Die Inzidenz einer Netzhautablösung betrug in beiden Studienarmen 1,4 %. In der Sham-Kontrollgruppe traten vor der Vitrektomie keine Ereignisse auf. In der JETREA-Gruppe entwickelte 1 Patient (0,7 %) zwischen Tag 0 und Tag 7 nach der Injektion einen Netzhautabriss und eine Netzhautablösung.
Makulaloch
In den pivotalen Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (TG-MV-006 und TG-MV-007) trat bei 6,7% aller Patienten, denen JETREA injiziert wurde, ein Makulaloch (einschließlich Progression und Neubeginn) auf, verglichen mit 9,6 % im 6. Monat unter Placebo.
In der Studie TG-MV-014 trat bei 15,8 % der mit JETREA behandelten Patienten ein Makulaloch (einschließlich Progression und Neubeginn) auf, verglichen mit 13,5 % im 24. Monat in der Sham-Kontrollgruppe.
Bei den mit JETREA behandelten Patienten wurden im Vergleich zur Sham-Kontrollgruppe oder Placebo höhere frühe Progressionsraten eines durchgreifenden Makulalochs (bis Tag 7 nach der Injektion) am RPE (Retinapigmentepithel) beobachtet. Nach dem 6. Monat waren die Progressionsraten jedoch in der Sham-Kontrollgruppe und bei Placebo höher als bei den mit JETREA behandelten Patienten. Jegliche Persistenz oder Progression eines Makulalochs sollte entsprechend der üblichen Praxis behandelt werden.
Subluxation der Linse / Phakodonesis
In den klinischen Studien mit Erwachsenen tratein Fall einer Subluxation/Phakodonesis auf, der möglicherweise mit der JETREA-Behandlung in Verbindung steht. In einer pädiatrischen Studie mit JETREA als Zusatz zu einer Vitrektomie trat ein Fall einer Subluxation bei einem Frühgeborenen auf, das einmalig eine intravitreale Injektion von 0,175 mg JETREA erhalten hatte. Bei 3 Tierarten wurde unter Ocriplasmin-Konzentrationen, die höher als die vorgesehenen klinischen Konzentrationen waren, eine Subluxation der Linse beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
Auf Grund der proteolytischen Aktivität von Ocriplasmin sowie der präklinischen und klinischen Ergebnisse kann die Möglichkeit einer Subluxation der Linse oder einer Phakodonesis nicht ausgeschlossen werden. Sollte ein derartiges Ereignis auftreten, ist eine Behandlung nach allgemeinem medizinischen Standard durchzuführen.
Anomale optische Kohärenztomographie
In der StudieTG-MV-014 lag bei Baseline im zentralen Bereich sehr häufig ein unvollständiges Innensegment/Außensegment-Band (Inner Segment/Outer Segment band, IS/OS), auch als ellipsoide Zone bezeichnet, vor (bei 65,8 % in der JETREA-Gruppe und bei 62,2 % in der Sham-Kontrollgruppe). Nach der Behandlung zeigte jedoch ein höherer Anteil an Patienten in der JETREA-Gruppe, die zu Beginn ein intaktes IS/OS-Band hatten, zu einem späteren Zeitpunkt eine Veränderung hin zu einem unvollständigen IS/OS-Band im zentralen Bereich im Vergleich zur Sham-Kontrollgruppe (7,7 % bzw. 2,8 % am Tag 28). Außerhalb des zentralen Bereichs wurden anomale Erscheinungen des IS/OS-Bandes, die JETREA zugeschrieben wurden, bei bis zu 10 % der Patienten beschrieben. Bei 45 von 46 Patienten hatten sich diese in Monat 6 normalisiert, ein Prozentsatz, der den Baseline-Ergebnissen entsprach.
Von einer Unterbrechung der ellipsoiden Zone innerhalb und außerhalb des zentralen Bereichs wurde in nicht-interventionellen Studien und nach der Markteinführung berichtet. In den meisten Fällen bildete sich dieser bis zum 6. Monat zurück. Im Zusammenhang mit diesen Ereignissen wurde über subretinale Flüssigkeit sowie über Anzeichen und Symptome einer beeinträchtigten Fotorezeptorfunktion einschließlich verschlechterter Sehschärfe (in einigen Fällen schwerwiegend) berichtet.
Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung.
In allen oben beschriebenen Situationen wird eine routinemäßige Überwachung empfohlen.