Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Efavirenz-Mepha darf weder als Monotherapie zur HIV-Infektionsbehandlung, noch als einzige Zusatztherapie zu einem erfolglosen antiretroviralen Behandlungsschema eingesetzt werden. Eine Therapie mit Efavirenz-Mepha sollte immer in Kombination mit einem bzw. mehreren neuen antiretroviralen Wirkstoffen begonnen werden, mit denen der Patient noch nie behandelt wurde. Bei der Wahl des (der) neuen antiretroviralen Arzneimittel(s) zur Kombinationstherapie mit Efavirenz-Mepha sollte das potentielle Risiko einer Kreuzresistenz in Betracht gezogen werden. Resistente Virenstämme treten bei einer Monotherapie mit Efavirenz-Mepha schnell auf.
Bei der Verschreibung von Präparaten in Kombination mit Efavirenz-Mepha ist stets die entsprechende Fachinformation zu beachten. Die Kombination von Efavirenz-Mepha mit Saquinavir und/oder Ritonavir kann nicht empfohlen werden (siehe auch «Interaktionen»).
Wird ein antiretrovirales Arzneimittel innerhalb einer Kombinationstherapie aufgrund einer vermuteten Unverträglichkeit abgebrochen, dann sollte der gleichzeitige Abbruch sämtlicher antiretroviraler Arzneimittel dringend erwogen werden. Die Wiedereinnahme der antiretroviralen Präparate sollte nach Abklingen der Unverträglichkeitssymptome gleichzeitig erfolgen. Von einer intermittierenden Monotherapie mit darauffolgender sequentieller Wiederaufnahme der antiretroviralen Behandlung wird abgeraten, da dies die Selektion behandlungsresistenter Viren begünstigen würde.
Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz-Mepha und anderen Arzneimitteln, welche Efavirenz enthalten wird nicht empfohlen, es sei denn zur Dosisanpassung (z.B. mit Rifampicin).
Schwangerschaft
Bei Foeten von Efavirenz-behandelten Tieren sind Missbildungen beobachtet worden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»); demnach sollten Frauen, die Efavirenz-Mepha einnehmen, eine Schwangerschaft vermeiden. Zur Empfängnisverhütung sollte stets eine Barrieremethode (Präservative) in Kombination mit einer zusätzlichen Kontrazeptionsmethode wie z.B. orale oder sonstige hormonelle Kontrazeptiva angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
Arzneimittelinteraktionen
Die Plasmakonzentrationen von Efavirenz können durch Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 verändert werden. Ebenso kann Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln verändern, die durch CYP3A4 und CYP2B6 metabolisiert werden. Im Steady-State ist der vorwiegende Effekt von Efavirenz eine Induktion von CYP3A4 und CYP2B6. Jedoch hat Efavirenz in-vitro auch eine inhibitorische Wirkung auf CYP3A4 gezeigt: Daher besteht theoretisch die Möglichkeit, dass die Spiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, vorübergehend erhöht sind. Patienten sollen während der ersten Woche der Therapie mit Efavirenz-Mepha keine Arzneimittel einnehmen, die ein CYP3A4-Substrat sind, und sowohl eine enge therapeutische Breite, als auch das Potential für schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen (z.B. Herzrhythmusstörungen, langanhaltende Sedation oder Atemdepression) haben. Solche Arzneimittel sind z.B. Ergotderivate (Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin), Midazolam, Triazolam, Bepridil, Cisaprid und Pimozid. Nach der ersten Woche können diese mit Vorsicht angewendet werden.
Verlängerung des QTc-Intervalls
Eine Verlängerung des QTc-Intervalls wurde bei der Anwendung von Efavirenz beobachtet (siehe «Interaktionen»). Alternativen sollten in Betracht gezogen werden, wenn Efavirenz zusammen mit einem Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes oder Patienten mit einem höheren Risiko für Torsade de pointes (Bradykardie, verlängertes kongenitales QTc-Intervall, Störungen des Elektrolythaushaltes) verabreicht wird.
Hautausschlag
Beim Auftreten von Hautausschlag kann die Anwendung von geeigneten Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden die Verträglichkeit verbessern und das Abklingen der Hautsymptome beschleunigen. Bei Patienten mit einem schweren Hautausschlag, welcher mit Bläschen- oder Schuppenbildung, Schleimhauteffekten oder Fieber einhergeht, sollte die Behandlung mit Efavirenz-Mepha abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen die Behandlung mit anderen nicht-nukleosidischen Reversetranskriptaseinhibitoren (NNRTIs) aufgrund eines Ausschlages abgesetzt wurde, haben möglicherweise ein höheres Risiko während der Behandlung mit Efavirenz einen Hautausschlag zu entwickeln. Bei Patienten, die eine lebensbedrohliche Hautreaktion gehabt haben (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom), wird Efavirenz nicht empfohlen.
Psychiatrische Symptome
Bei Patienten unter Therapie mit Efavirenz wurde über psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. Patienten mit psychiatrischen Störungen in ihrer Vorgeschichte scheinen ein grösseres Risiko für diese schwerwiegenden psychiatrischen unerwünschten Wirkungen zu haben. Insbesondere waren schwere Depressionen häufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es gab auch Berichte nach der Markteinführung über schwere Depressionen, Todesfälle durch Selbstmord, Wahnvorstellungen, psychotisches Verhalten und Katatonie.
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie bei Auftreten dieser Symptome sofort mit ihrem Arzt Kontakt aufnehmen um abzuklären, ob diese Symptome möglicherweise auf Efavirenz zurückzuführen sind und danach zu entscheiden, ob das Risiko die Behandlung fortzusetzen die Vorteile überwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Nervensystembedingte Symptome
Symptome einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, beeinträchtigte Konzentration und abnormes Träumen sind häufig berichtete unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien bei Patienten, die 600 mg Efavirenz täglich erhalten haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nervensystembedingte Symptome treten gewöhnlich innerhalb der ersten 1–2 Tage der Therapie auf und klingen im Allgemeinen nach den ersten 2–4 Wochen wieder ab. Die Patienten sollten informiert werden, dass sich diese Symptome meist bei Fortsetzung der Therapie bessern und nicht auf das spätere Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome schliessen lassen.
Eine später einsetzende Neurotoxizität, einschliesslich Ataxie und Enzephalopathie (gestörtes Bewusstsein, Verwirrtheit, verlangsamte Psychomotorik, Psychose, Delirium) kann auch zu einem späteren Zeitpunkt (Monate bis Jahre nach Beginn der Efavirenz-Therapie) auftreten.
Einige Ereignisse der spät auftretenden Neurotoxizität wurden bei Patienten mit genetischem CYP2B6-Polymorphismus berichtet. Hier kann es zu erhöhten Efavirenz-Spiegeln kommen, obwohl Efavirenz nach Standardanweisung dosiert wurde.
Patienten, die Anzeichen und Symptome von schwerwiegenden neurologischen unerwünschten Wirkungen zeigen, sollten sofort hinsichtlich der Möglichkeit überprüft werden, ob diese Ereignisse mit der Anwendung von Efavirenz zusammenhängen, und ob das Absetzen von Efavirenz-Mepha notwendig ist.
Konvulsionen
Selten wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Efavirenz Konvulsionen beobachtet, in der Regel bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte. Bei Patienten die gleichzeitig Antikonvulsiva erhalten, welche primär über die Leber metabolisiert werden, wie Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital, könnte die periodische Kontrolle der Plasmawerte angebracht sein. In einer Interaktionsstudie waren bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin mit Efavirenz die Plasmaspiegel von Carbamazepin erniedrigt (siehe «Interaktionen»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte.
Einfluss der Nahrungsaufnahme
Die Einnahme von Efavirenz-Mepha mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen. Die Einnahme von Efavirenz-Mepha nüchtern am Abend vor dem Schlafen sollte daher in Betracht gezogen werden.
Immunrekonstitutionssyndrom
Über ein Immunrekonstitutionssyndrom wurde bei Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, berichtet. Während der Initialphase der Behandlung kann ein Patient, dessen Immunsystem auf eine antiretrovirale Kombinationstherapie anspricht, eine entzündliche Reaktion auf indolente oder opportunistische Infektionen machen, die weiterer Abklärung und Behandlung bedürfen.
Im Zusammenhang mit Immunrekonstitution wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Graves' disease) berichtet. Die jeweilige Zeit bis zum Ausbruch dieser Erkrankungen ist jedoch variabler und sie können auch erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Leberenzyme
Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Hepatitis B oder C in der Anamnese und bei solchen, die Arzneimittel assoziiert mit Lebertoxizität einnehmen, ist eine Überwachung der Leberwerte angezeigt.
Osteonekrose
Obwohl angenommen wird, dass die Ätiologie der Osteonekrose multifaktoriell ist (einschliesslich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, hoher Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose speziell bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und/oder bei Patienten unter kombinierter antiretroviraler Langzeittherapie beschrieben. Patienten sollten bei Gelenkschmerzen, Gelenksteifheit oder Bewegungsproblemen medizinischen Rat einholen.
Die gleichzeitige Anwendung mit Praziquantel wird nicht empfohlen, da sie, aufgrund der durch Efavirenz erhöhten Metabolisierung in der Leber, mit einer signifikanten Verringerung der Plasmakonzentration von Praziquantel einhergeht. Damit verbunden ist ein erhöhtes Risiko für ein Therapieversagen von Praziquantel. Falls die Kombination erforderlich ist, sollte eine erhöhte Dosis Praziquantel in Betracht gezogen werden.
Besondere Patientengruppen:
Lebererkrankungen:
Efavirenz wird bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberschädigung nicht empfohlen, da nicht genügend Daten vorliegen um zu beurteilen, ob eine Anpassung der Dosierung notwendig ist. Da Efavirenz weitgehend über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung begrenzt ist, ist bei der Anwendung von Efavirenz bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberschädigungen Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf dosisabhängige Nebenwirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden. Zur Beurteilung der Lebererkrankung müssen in regelmässigen Abständen Labortests durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz wurde bei Patienten mit schwerwiegenden Lebererkrankungen nicht untersucht. Efavirenz ist bei Patienten mit Leberschädigungen (Child Pugh Score C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patienten mit einer bestehenden Lebererkrankung einschliesslich chronischer Hepatitis B oder C haben unter antiretroviraler Kombinationstherapie ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potentiell tödliche hepatische unerwünschte Wirkungen. Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen, einschliesslich aktiver chronischer Hepatitis, haben unter antiretroviraler Kombinationsbehandlung eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen und sollten entsprechend überwacht werden. Bei Verschlechterung der Lebererkrankung oder andauernd hohen, im Vergleich zur oberen Normalgrenze über 5-fach erhöhten Transaminasewerten, sollte das potentielle Risiko einer signifikanten Lebertoxizität gegenüber dem zu erwartenden Nutzen einer fortgesetzten antiretroviralen Therapie abgewogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei diesen Patienten sollte eine Unterbrechung bzw. das Absetzen der Therapie erwogen werden.
Wenn Patienten mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die mit Lebertoxizität in Verbindung gebracht werden, wird auch eine Überwachung der Leberenzyme empfohlen. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie der Hepatitis B und C wird auch auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.
Eine geringe Anzahl von Meldungen nach Markteinführung zu Leberversagen betraf Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren. Eine Überwachung der Leberenzyme sollte auch bei Patienten in Betracht gezogen werden, welche keine vorbestehende hepatische Dysfunktion oder andere Risikofaktoren aufweisen.
Niereninsuffizienz:
Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weist darauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenz gering ist (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Bei dieser Patientengruppe wird eine engmaschige Sicherheitsüberwachung empfohlen.
Ältere Patienten:
Aufgrund der unzureichenden Anzahl älterer Patienten in klinischen Studien konnte nicht festgestellt werden, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten.
Lipide
Bei Patienten unter Efavirenz-Mepha sollte eine Überwachung der Lipidwerte in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).