Präklinische Daten

Iclusig wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität, Phototoxizität und zur Karzinogenität untersucht.
Ponatinib zeigte in den standardisierten In-vitro- und In-vivo-Systemen keine genotoxischen Eigenschaften.
Unten beschriebene Nebenwirkungen traten bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten.
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurde in Ratten und Cynomolgus-Affen eine Depletion von Zellen in lymphatischen Geweben beobachtet. Nach dem Absetzen der Behandlung erwiesen sich die Wirkungen als reversibel.
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden bei Ratten pathologische Veränderungen des femoralen Epiphysenfugenknorpels (Knorpelhyperplasie oder verminderte Anzahl von Chondrozyten und Substantia spongiosa) und des Knochenmarks (myeloische Hyperplasie) beobachtet.
Bei Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurde bei mit Ponatinib behandelten Affen vereinzelt das Auftreten von Entzündungen im Pankreas beobachtet. Diese zeichneten sich durch eine akute (Nekrose der Acinuszellen, Ödem, fibrinöse Entzündung, interstitielle Fibroplasie, erhöhter Serumlipasewert) oder chronische Erscheinung aus (Atrophie der Acinuszellen, interstitielle Fibrose).
Nach chronischer Anwendung wurden in den Vorhaut- und Klitorisdrüsen von Ratten entzündliche Veränderungen gefunden, die mit einem Anstieg der Neutrophilenzahl, Monozytenzahl, Eosinophilenzahl und des Fibrinogenspiegels einhergingen.
In Toxizitätsstudien bei Cynomolgus-Affen wurden Hautveränderungen in Form von Schorfbildung, Hyperkeratose oder Erythemen beobachtet. In Studien zur Toxizität bei Ratten wurde eine trockene Abschuppung der Haut festgestellt.
In einer Studie bei Ratten wurden bei mit 5 und 10 mg/kg Ponatinib behandelten Tieren diffuse Korneaödeme mit Infiltration von neutrophilen Zellen und mit hyperplastischen Veränderungen im Linsenepithel festgestellt, was eine geringe phototoxische Reaktion nahelegt.
Bei Cynomolgus-Affen wurden systolische Herzgeräusche ohne makroskopische oder mikroskopische Entsprechungen bei Tieren festgestellt, die in der Toxizitätsstudie mit Einzeldosen von 5 und 45 mg/kg und in der 4-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe mit Dosen von 1, 2,5 und 5 mg/kg behandelt wurden. Nicht bekannt ist, welche klinische Relevanz diese Beobachtung hat.
In der 4-wöchigen Studie zur Toxizität bei Cynomolgus-Affen nach wiederholter Gabe wurde bei den Tieren eine Atrophie der Schilddrüsenfollikel festgestellt, die vorwiegend mit einer Reduktion der T3-Spiegel und einer Tendenz zu erhöhten TSH-Spiegeln einherging.
In der Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe bei Cynomolgus-Affen wurden bei den mit 5 mg/kg Ponatinib behandelten Tieren Ponatinib-bedingte mikroskopische Befunde in den Ovarien (vermehrte Atresie der Follikel) und Hoden (minimale Keimzellendegeneration) festgestellt.
In Studien zur Sicherheitspharmakologie bei Ratten rief Ponatinib in Dosen von 3, 10 und 30 mg/kg eine vermehrte Harnproduktion und eine Zunahme der Elektrolytausscheidungen hervor und verzögerte die Magenentleerung.
Bei Ratten wurde in für die Muttertiere toxischen Dosen eine embryofetale Toxizität in Form von Postimplantationsverlusten, niedrigerem fetalen Körpergewicht sowie multiplen Skelett- und Weichteilveränderungen festgestellt. Multiple Skelett- und Weichteilveränderungen wurden auch unter für das Muttertier nicht toxischen Dosen beobachtet.
In einer Fertilitätsstudie bei männlichen und weiblichen Ratten waren bei Dosierungen, die einer niedrigeren systemischen Exposition als der klinischen Exposition von 45 mg / Tag entsprechen, die weiblichen Fertilitätsparameter erniedrigt. Bei weiblichen Ratten wurde von Prä- und Postimplantationsverluste bei Embryos berichtet, daher kann Ponatinib die weibliche Fertilität beeinträchtigen. Es gab keine Auswirkungen auf die Fertilitätsparameter von männlichen Ratten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für die menschliche Fertilität ist unbekannt.
Bei juvenilen Ratten wurde bei den mit 3 mg/kg/Tag behandelten Tieren eine inflammatorisch bedingte Mortalität festgestellt. Während der Behandlungsphasen vor dem Abstillen und in der ersten Zeit nach dem Abstillen wurde unter der Gabe von 0,75, 1,5 und 3 mg/kg/Tag eine verminderte Körpergewichtszunahme bei den jungen Ratten festgestellt. In der juvenilen Toxizitätsstudie zeigte Ponatinib keine unerwünschte Wirkung auf wichtige Entwicklungsparameter.
In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie bei Ratten hatte eine orale Gabe von Ponatinib von 0,05, 0,1 und 0,2 mg/kg/Tag bei männlichen und 0,2 und 0,4 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren keine kanzerogene Wirkung. Andererseits zeigte eine Dosis von 0,8 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren, was einer niedrigeren systemischen Exposition als der klinischen Exposition bei einer Dosis von 45 mg /Tag entspricht, eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Plattenepithelkarzinomen der Klitorisdrüse. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt. Darüber hinaus wurden Hyperplasien und gutartige Tumoren im Stroma und an den Keimsträngen in den Ovarien bereits bei 0,4 mg/kg/Tag beobachtet. Ein kanzerogenes Risiko von Ponatinib für den Menschen kann nicht völlig ausgeschlossen werden.