Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolterodin beträgt 65% bei schlechten Metabolisierern (solchen mit einem Defizit an CYP2D6, siehe auch unter «Metabolismus») und 17% bei «extensiven» Metabolisierern (der Mehrheit der Patienten). Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Tolterodin Pfizer Retard-Kapseln. Maximale Serumkonzentrationen von Tolterodin sowie des 5-Hydroxymethylmetaboliten werden 2-6 Stunden nach Verabreichung der Retard-Kapseln erreicht. Im therapeutischen Dosisbereich ist die Pharmakokinetik linear.
Distribution
Steady State Konzentrationen für Tolterodin und den 5-Hydroxymethylmetaboliten werden innerhalb von 4 Tagen nach Verabreichung der Retard-Kapseln erreicht.
Tolterodin und der 5-Hydroxymetabolit binden sich vor allem an Orosomucoid. Die ungebundenen Fraktionen betragen 3.7 bzw. 36%. Das Verteilungsvolumen beträgt 113 Liter.
Metabolismus
Tolterodin wird bei ca. 90-95% der kaukasischen Bevölkerung hauptsächlich von dem polymorphen Enzym CYP2D6 metabolisiert, woraus die Bildung des pharmakologisch aktiven 5-Hydroxymethylmetaboliten (DD01) resultiert. Bei schlechten Metabolisierern (solchen mit einem Defizit an CYP2D6) wird Tolterodin via die CYP3A-Isoenzyme dealkyliert, wobei N-dealkyliertes Tolterodin entsteht. Dieser Metabolit trägt nicht zum klinischen Effekt bei. Die systemische Clearance von Tolterodin beträgt ca. 30 l/h. Die Halbwertszeit für Tolterodin und den 5-Hydroxymethylmetaboliten beträgt ca. 6 Stunden. Bei schlechten Metabolisierern ist die Halbwertszeit für Tolterodin verlängert (11 Stunden) und die Clearance reduziert. Bei diesen Patienten wurden um das ca. 7-fache ansteigende Tolterodinkonzentrationen, verbunden mit nicht nachweisbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethylmetaboliten, nachgewiesen. Es ergaben sich hieraus keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit und Verträglichkeit.
Elimination
Anhand von Messungen mit [14C] radioaktiv markiertem Tolterodin fanden sich 77% der Radioaktivität im Urin und 17% in den Fäzes. Weniger als 1% der Dosis wurde als unveränderte Substanz und ca. 4% als 5-Hydroxymethyl-Metabolit ausgeschieden. Der carboxylierte und der dealkylierte Metabolit machen etwa 51 bzw. 29% der im Urin nachgewiesenen Metaboliten aus.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit Leberzirrhose wurde ein Anstieg der Exposition gegenüber ungebundenem Tolterodin und seinem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten auf etwa das Doppelte beobachtet.
Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) war die Exposition gegenüber Tolterodin und seinem aktiven Metaboliten auf das Doppelte erhöht.
Ältere Patienten
Es wurden keine wesentlichen Unterschiede zu jüngeren Patienten beobachtet.