Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Plerixafor wurden bei Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom in der Dosis von 0,24 mg/kg nach einer Vorbehandlung mit G-CSF (10 µg/kg/Tag an vier aufeinanderfolgenden Tagen) untersucht.
Zum Vergleich der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik von Plerixafor nach Verabreichung der Dosen von 0,24 mg/kg und der Festdosen (20 mg) wurde mit Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom (N = 61) und einem Gewicht von höchstens 70 kg eine Studie durchgeführt, in deren Rahmen die Patienten mit 0,24 mg/kg oder 20 mg Plerixafor behandelt wurden. Die Exposition lag bei Behandlung mit der Festdosis von 20 mg um das 1,43-fache (AUC0-10h) über der Exposition bei einer Dosis von 0,24 mg/kg (siehe nachstehende Tabelle). Unter der Festdosis von 20 mg wurde kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich der Ansprechquote beobachtet, allerdings war diese im Hinblick auf den Zielwert von ≥5×106 Zellen CD34+/kg im Vergleich mit der gewichtsabhängigen Dosis in mg/kg numerisch höher (Unterschied zwischen den Quoten von 5,2% [60,0% vs. 54,8%] gemäss den Daten des lokalen Labors und von 11,7% [63,3% vs. 51,6%] gemäss den Daten des zentralen Labors). Der durchschnittliche Zeitraum für das Erreichen von ≥5 × 106 Zellen CD34+/kg belief sich für beide Behandlungsgruppen auf 3 Tage, wobei das Sicherheitsprofil der Gruppen ähnlich war. Ein Körpergewicht von 83 kg wurde als Schwellenwert gewählt, ab dem die Patienten von einer Festdosis zu einer gewichtsabhängigen Dosis übergehen (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg).
Vergleich der systemischen Exposition (AUC 0-10h) unter Festdosis und der körpergewichtsabhängigen Dosis:

Absorption
Plerixafor wird nach subkutaner Injektion rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen in etwa 30 - 60 Minuten (tmax) erreicht werden. Nach der subkutanen Anwendung einer Dosis von 0,24 mg/kg Plerixafor bei Patienten nach einer 4-tägigen Vorbehandlung mit G-CSF beliefen sich die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die systemische Exposition (AUC0-24) von Plerixafor auf 887 ± 217 ng/ml bzw. 4'337 ± 922 ng.h/ml.
Distribution
Plerixafor ist mit bis zu 58% mässig an Humanplasmaproteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Plerixafor beim Menschen liegt bei 0,3 l/kg. Das zeigt, dass sich Plerixafor weitgehend, wenn auch nicht ausschliesslich auf den extravaskulären Bereich beschränkt.
Metabolismus
Plerixafor wird nicht in vitro mit Hilfe von Lebermikrosomen oder primären Hepatozyten des Menschen verstoffwechselt. Zudem weist es in vitro keine inhibitorische Aktivität gegenüber den wesentlichen Arzneimittel verstoffwechselnden CYP450-Enzymen (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4/5) auf. Bei in-vitro-Studien mit menschlichen Hepatozyten induzierte Plerixafor keine CYP1A2-, CYP2B6- und CYP3A4-Enzyme. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Plerixafor an Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, die vom Zytochrom P450 abhängig sind, wenig beteiligt ist.
Elimination
Die wesentliche Ausscheidungsroute von Plerixafor ist der Urin. Nach einer Dosis von 0,24 mg/kg bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden etwa 70% der Dosis in den ersten 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidungshalbwertzeit (t1/2) im Plasma beträgt 3 - 5 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht
Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte keine Auswirkung des Geschlechts auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Plerixafor.
Nierenfunktionsstörungen
Niereninsuffizienz
Nach einer Einzeldosis von 0,24 mg/kg Plerixafor verringerte sich die Clearance bei Teilnehmern mit unterschiedlichen Graden von Niereninsuffizienz und wurde positiv mit der Kreatinin-Clearance (KrCl) in Korrelation gesetzt. Die Mittelwerte für AUC0-24 von Plerixafor bei Teilnehmern mit leichter (KrCl 51-80 ml/min), mässiger (KrCl 31-50 ml/min) und schwerer (KrCl ≤30 ml/min) Niereninsuffizienz beliefen sich auf 5'410, 6'780 bzw. 6'990 ng∙h/ml und waren damit höher als die systemische Exposition, die bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (5'070 ng∙h/ml) beobachtet wurde. Niereninsuffizienz wirkte sich nicht auf Cmax aus.
Ältere Patienten
Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte keine Auswirkung des Alters auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Plerixafor.
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Plerixafor wurde bei 48 Patienten (im Alter von 1 bis unter 18 Jahren) mit soliden Tumoren nach subkutan verabreichten Dosen von 0,16, 0,24 und 0,32 mg/kg mit Standardmobilisierung (G-CSF mit oder ohne Chemotherapie) untersucht. Basierend auf dem Modell zur Populations-Pharmakokinetik führte die μg/kg-basierte Dosierung ähnlich wie bei Erwachsenen mit zunehmendem Körpergewicht der pädiatrischen Patienten zum Anstieg in der Exposition gegenüber Plerixafor. Beim gleichen gewichtsbasierten Dosierungsschema von 240 μg/kg ist die mittlere Exposition gegenüber Plerixafor (AUC0-24h) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <6 Jahren (1'410 ng∙h/ml), von 6 bis <12 Jahren (2'318 ng∙h/ml) und von 12 bis <18 Jahren (2'981 ng∙h/ml) geringer als bei Erwachsenen (4'337 ng∙h/ml). Basierend auf dem Modell zur Populations-Pharmakokinetik liegen die mittleren Expositionen gegenüber Plerixafor (AUC0-24h) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <6 Jahren (1'905 ng∙h/ml), von 6 bis <12 Jahren (3'063 ng∙h/ml) und von 12 bis <18 Jahren (4'015 ng∙h/ml) bei der Dosis von 320 μg/kg näher an der Exposition bei Erwachsenen, die 240 μg/kg erhalten.
Die Mobilisierung der CD34+-Zellen in das periphere Blut wurde allerdings in Abschnitt 2 der Studie beobachtet.