Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C09DA09
Wirkungsmechanismus
Edarbyclor
Edarbyclor ist eine Kombination aus Azilsartanmedoxomil (Angiotensin-Antagonist; als Kaliumsalz) und Chlortalidon (thiazidähnliches Diuretikum).
Azilsartanmedoxomil ist ein Prodrug und wird im Gastrointestinaltrakt während der Absorption zu Azilsartan hydrolysiert. Azilsartan ist ein selektiver Angiotensin-II-Subtyp-1-Antagonist. Chlortalidon ist ein Monosulfamylthiazid-ähnliches Diurektikum. Der chemische Unterschied zu einem Thiazid-Diuretikum ist die fehlende Benzothiadiazin-Struktur.
Die Wirkstoffe von Edarbyclor wirken auf zwei unterschiedliche Mechanismen zur Blutdruckregulierung. Azilsartan blockiert die Wirkungen von Angiotensin II auf den Herzmuskel und die glatte Gefässmuskulatur (Vasokonstriktion) bzw. auf die Zellen der Nebenniere und der Niere (Natriumrückresorption). Chlortalidon erzeugt eine Diurese mit erhöhter Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Bereich des distalen Nierentubulus (Anfangsteil des distalen Konvoluts).
Azilsartanmedoxomil
Angiotensin II wird in einer Reaktion, die durch das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE, Kinase II) katalysiert wird, aus Angiotensin I gebildet.
Angiotensin II wirkt als wichtigstes blutdruckerhöhendes Hormon des Renin-Angiotensin-Systems; zu seinen Wirkungen gehören: Vasokonstriktion, Stimulation der Synthese und Freisetzung von Aldosteron, Herzstimulation und Rückresorption von Natrium in der Niere. Azilsartan blockiert die vasokonstriktorischen und Aldosteron ausschüttenden Wirkungen des Angiotensin II, indem es selektiv die Bindung von Angiotensin II an den AT1-Rezeptor in einer Vielzahl von Geweben hemmt, wie etwa der glatten Gefässmuskulatur und der Nebenniere. Es entfaltet daher seine Wirkung unabhängig vom Stoffwechselweg für die Angiotensin-II-Synthese.
In vielen Geweben findet sich auch ein AT2-Rezeptor, es ist jedoch nicht bekannt, ob er mit der kardiovaskulären Homöostase in Verbindung steht. Azilsartan weist eine über 10'000-mal stärkere Affinität zum AT1-Rezeptor als zum AT2-Rezeptor auf.
Die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems mit ACE-Hemmern, die die Biosynthese von Angiotensin II aus Angiotensin I hemmen, wird häufig in der Hypertoniebehandlung eingesetzt. ACE-Hemmer hemmen auch den Abbau von Bradykinin, einer vom ACE katalysierten Reaktion. Da Azilsartan das ACE (Kinase II) nicht inhibiert, sollte es auch die Bradykininkonzentration nicht beeinflussen. Es ist bisher nicht bekannt, ob dieser Unterschied klinisch relevant ist. Azilsartan bindet nicht an (bzw. blockiert nicht) andere Rezeptoren oder Ionenkanäle, die bekanntermassen für den kardiovaskulären Regulationsmechanismus wichtig sind.
Die Blockade des AT1-Rezeptors hemmt das negative Feedback von Angiotensin II auf die Renin-Sekretion. Der daraus resultierende Anstieg der Plasmareninaktivität und der Angiotensin II Konzentration im Blut übersteigt dabei nicht die anti-hypertensive Wirkung von Azilsartan.
Chlortalidon
Chlortalidon erzeugt eine Diurese mit erhöhter Ausscheidung von Natrium und Chlorid. Der Wirkort scheint im Bereich des distalen Nierentubulus (Anfangsteil des distalen Konvoluts). zu sein. Die diuretischen Wirkungen von Chlortalidon führen zu einer Verringerung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens, des Plasmavolumens, des Herzminutenvolumens, des austauschbaren Gesamtkörpernatriums, der glomerulären Filtrationsrate, und des renalen Plasmaflusses. Der Wirkmechanismus Chlortalidon und ähnlichen Arzneimitteln ist zwar nicht vollständig geklärt, aber die Natrium- und Wasserdepletion scheint ihrer blutdrucksenkenden Wirkung zugrunde zu liegen.
Pharmakodynamik
Edarbyclor
Edarbyclor-Tabletten haben sich als wirksam zur Senkung des Blutdrucks erwiesen. Sowohl Azilsartan medoxomil als auch Chlortalidon senken den Blutdruck, indem sie jeweils den Widerstand in der Peripherie reduzieren, jedoch durch komplementär wirksame Mechanismen. Bei Patienten, bei denen mit Azilsartan medoxomil 80 mg keine ausreichende Kontrolle gelingt, kann der systolische/diastolische Blutdruck zusätzlich um 13/6 mmHg gesenkt werden, wenn sie auf Edarbyclor 40/12,5 mg umgestellt werden. Bei Patienten, bei denen mit Chlortalidon 25 mg keine ausreichende Kontrolle gelingt, kann der Blutdruck zusätzlich um 10/7 mmHg gesenkt werden, wenn sie auf Edarbyclor 40/12,5 mg umgestellt werden.
Azilsartan medoxomil
Azilsartan hemmt dosisabhängig die blutdruckerhöhende Wirkung einer Infusion mit Angiotensin II. Eine Einzeldosis Azilsartan, die 32 mg Azilsartan medoxomil entspricht, hemmte die maximale blutdruckerhöhende Wirkung um etwa 90% als Maximaleffekt, und etwa um 60% nach 24 Stunden. Nach einmaliger und mehrfacher Verabreichung von Azilsartan medoxomil an gesunde Probanden stiegen die Plasmakonzentrationen von Angiotensin I und II und die Plasmareninaktivität, während die Plasma-Aldosteronkonzentration sank. Es zeigten sich keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Kalium- oder Natriumkonzentration im Serum.
Chlortalidon
Bei Menschen mit normaler Nierenfunktion wird die Diurese durch 12,5 mg Chlortalidon ausgelöst. Die daraus resultierende Erhöhung der Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Urin sowie die weniger ausgeprägte Erhöhung der Kaliumausscheidung im Urin sind dosisabhängig und treten bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Ödem auf. Der diuretische Effekt tritt nach 2-3 Stunden ein, erreicht nach 4-24 Stunden sein Maximum und kann 2-3 Tage lang andauern.
Klinische Wirksamkeit
Die blutdrucksenkende Wirkung von Edarbyclor wurde insgesamt in 5 randomisierten kontrollierten Studien untersucht, darunter waren 4 doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studien und 1 offene, aktiv-kontrollierte Langzeitstudie. Die Studiendauer betrug 8 Wochen bis 12 Monate, der Dosierungsbereich war 20/12,5 mg bis 80/25 mg einmal täglich. Insgesamt wurden 5'310 Patienten (3'082 erhielten Edarbyclor, 2'228 erhielten ein aktives Vergleichspräparat) mit mässiger oder schwerer Hypertonie untersucht. Das durchschnittliche Alter der randomisierten Patienten lag bei 57 Jahren, unter den Teilnehmern waren 52% Männer, 72% Patienten mit weisser Hautfarbe, 21% Patienten mit schwarzer Hautfarbe, 15% Diabetes-Patienten, 70% mit geringfügig oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion; der durchschnittliche BMI lag bei 31,6 kg/m2.
In einer 8-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten faktoriellen Parallelgruppen-Studie an Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie wurde die blutdrucksenkende Wirkung von Edarbyclor im Vergleich zu den entsprechenden Monotherapien untersucht. In die Studie wurden 1.714 Patienten eingeschlossen, deren systolischer Druck bei Studienbeginn zwischen 160 und 190 mmHg (durchschnittlich 165 mmHg), und deren diastolischer Druck bei Studienbeginn <119 mmHg (durchschnittlich 95 mmHg) lag, und für einen der 11 aktiven Behandlungsarme randomisiert.
Die 6 untersuchten Behandlungskombinationen von Azilsartan medoxomil 20, 40 oder 80 mg mit Chlortalidon 12,5 oder 25 mg ergaben eine statistisch signifikante Senkung des systolischen und diastolischen Drucks, bestimmt durch ambulante Blutdruckmessung (ABPM, ambulatory blood pressure monitoring) und klinische Messungen beim tiefsten Stand der Wirkstoffkonzentration (Trough) im Vergleich zu den entsprechenden einzelnen Monotherapien.
Nach 8 Wochen Behandlung mit Edarbyclor 40/12,5 mg betrug der Rückgang des systolischen/diastolischen Drucks 37/16 mm Hg, gegenüber 21/7 mm Hg unter Chlorthalidon 12,5 mg und 23/9 mm Hg unter Azilsartan medoxomil 40 mg. Unter Edarbyclor 40/25 mg betrug der Rückgang des systolischen/diastolischen Drucks 40/17 mm Hg, gegenüber 27/9 mm Hg unter Chlorthalidon 25 mg und 23/9 mm Hg unter Azilsartan medoxomil 40 mg.
Die klinisch gemessene Blutdrucksenkung scheint ausgeprägter zu sein, als die durch ABPM bestimmt, da erstere einen Plazeboeffekt einschliesst, der nicht direkt gemessen wurde. Der grösste Teil der blutdrucksenkenden Wirkung trat innerhalb der 1. bis 2. Behandlungswochen auf. Die blutdrucksenkende Wirkung hielt während der 24 Stunden Periode an.
Edarbyclor senkte wirksam den Blutdruck, unabhängig von Alter, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit der Patienten.
Edarbyclor erwies sich als wirksam bei der Behandlung von Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die in der Regel einer Low-Renin-Population angehören.
In einer 12-wöchigen, doppelblinden Studie mit forcierter Titration an Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie erwies sich Edarbyclor 40/25 mg bei der Senkung des systolischen Drucks als statistisch überlegen (P<0,001) im Vergleich zur Kombination Olmesartan medoxomil Hydrochlorothiazid (OLM/HCTZ) 40/25 mg. In der 12. Woche betrug die Änderung des klinisch gesicherten systolischen/diastolischen Drucks gegenüber dem Ausgangswert -43/-19 mm Hg in der Edarbyclor 40/25 mg Titrationsgruppe, gegenüber -37/-16 mm Hg in der OLM/HCTZ 40/25 mg Titrationsgruppe. Innerhalb der Titrationsgruppen war ein klinisch signifikanter schrittweiser Rückgang des Blutdrucks zu beobachten, wobei der stärkste Effekt in der 2. Woche zu beobachten war. Ähnliche Ergebnisse wurden in allen Untergruppen erzielt, darunter Alter, Geschlecht, oder ethnische Zugehörigkeit der Patienten.
Bei Bestimmung durch ABPM senkte Edarbyclor den Blutdruck zu jeder Stunde des 24-stündigen Einnahmeintervalls effektiver als OLM/HCTZ.
Kardiovaskuläre Ergebnisse
Es liegen keine Studiendaten mit Edarbyclor vor, die eine Senkung des kardiovaskulären Risikos bei Hochdruckpatienten belegen.