Pharmakokinetik

Edarbyclor
Nach oraler Verabreichung von Edarbyclor werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Azilsartan und Chlortalidon nach 3 Stunden bzw. 1 Stunde erreicht. Die Rate (Cmax und Tmax) und das Ausmass (AUC) der Absorption von Azilsartan sind bei alleiniger Verabreichung ähnlich, wie wenn es zusammen mit Chlortalidon gegeben wird. Das Ausmass (AUC) der Chlortalidon-Absorption ist bei alleiniger Verabreichung ähnlich, wie wenn es zusammen mit Azilsartan medoxomil gegeben wird; die maximale Konzentration Cmax von Chlortalidon in Edarbyclor war jedoch um 47% höher. Die Eliminationshalbwertszeiten von Azilsartan und Chlortalidon betragen etwa 12 Stunden bzw. 45 Stunden.
Mahlzeiten haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Edarbyclor.
Azilsartan medoxomil
Nach oraler Verabreichung wird Azilsartan medoxomil im Gastrointestinaltrakt und/oder während der Absorption rasch in den aktiven Wirkstoff Azilsartan hydrolysiert. Beruhend auf in-vitro-Studien, ist die Carboxymethylenbutenolidase an der Hydrolyse im Darm und in der Leber beteiligt. Des Weiteren sind Plasmaesterasen an der Hydroloyse von Azilsartan medoxomil zu Azilsartan beteiligt.
Absorption
Azilsartanmedoxomil:
Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Azilsartan medoxomil wird auf Grundlage von Azilsartan-Plasmakonzentration auf etwa 60% geschätzt. Nach oraler Verabreichung von Azilsartan medoxomil werden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Azilsartan innerhalb von 1,5 bis 3 Stunden erreicht. Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Azilsartan (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Chlortalidon:
Die Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis von 50 mg Chlortalidon beträgt etwa 64%. Maximale Blutspiegel werden 8-12 Stunden nach Einnahme erreicht. Im Durchschnitt beträgt der maximale Blutspiegel 1,5 μg/ml (4.4 μmol/l) nach Einnahme von 25 mg und 3,2 μg/ml (9,4 μmol/l) nach Einnahme von 50 mg.
Distribution
Azilsartanmedoxomil
Das Verteilungsvolumen von Azilsartan beträgt etwa 16 Liter. Azilsartan wird in hohem Masse (>99%) an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Serumalbumin. Die Proteinbindung ist bei Azilsartan-Plasmakonzentrationen, die deutlich oberhalb der durch die empfohlene Dosis erzielten Konzentration liegen, konstant.
Chlortalidon
Im Bereich bis 100 mg ist die Erhöhung des AUC-Werts proportional zur Dosis. Bei wiederholter Verabreichung von 50 mg/d erreicht die Blutkonzentration nach 1-2 Wochen ein Fliessgleichgewicht und beträgt am Ende des 24-stündigen Dosierungsintervalls im Durchschnitt 7,2 µg/ml (21,2 µmol/l).
Im Blut kommt Chlortalidon nur zu einem geringen Teil in freier Form vor, da es in grossem Umfang in Erythrozyten akkumuliert und an Plasmaproteine gebunden wird. Da Chlortalidon in grossem Ausmass und mit hoher Affinität an die Carboanhydrase der Erythrozyten gebunden wird, werden im Fliessgleichgewicht während der Behandlung mit 50 mg/d nur 1,4% der Gesamtmenge an Chlortalidon, die im Vollblut enthalten ist, im Plasma gefunden. Im Plasma wird Chlortalidon in vitro zu etwa 76% an Proteine, vor allem an Albumin, gebunden.
Chlortalidon passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Wurden Mütter vor und nach der Geburt mit 50 mg Chlortalidon pro Tag behandelt, betrug die Chlortalidonkonzentration im Vollblut des Fötus etwa 15% des im mütterlichen Blut gemessenen Werts. Im Fruchtwasser und in der Muttermilch liegt die Chlortalidonkonzentration jeweils bei etwa 4% des mütterlichen Blutspiegels.
Metabolismus
Azilsartanmedoxomil
Azilsartan wird in zwei primäre Metaboliten metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Plasma wird durch eine O-Desalkylierung gebildet und Metabolit M-II genannt, während der in geringerem Masse gebildete Metabolit M-I über eine Decarboxylierung entsteht. Die Entstehung des M-II-Metaboliten korreliert hauptsächlich mit der CYP2C9 Aktivität. Die systemische Exposition der beiden Metaboliten betrug beim Menschen etwa 50% (M-II) bzw. weniger als 1% (M-I) der Azilsartan-Exposition. M-I und M-II tragen nicht zur pharmakologischen Wirkung von Azilsartan bei. Der Einfluss des CYP2C9 Genotyps auf die Pharmakokinetik von Azilsartan wurde nicht untersucht.
Elimination
Azilsartanmedoxomil
Nach einer oralen Dosis von 14Cmarkiertem Azilsartan medoxomil wurden etwa 55% der Radioaktivität im Stuhl und etwa 42% im Urin nachgewiesen, 15% der im Urin ausgeschiedenen Dosis traten in Form von Azilsartan auf. Die Eliminationshalbwertzeit von Azilsartan beträgt etwa 11 Stunden und die renale Clearance etwa 2,3 ml/min. Steady-State-Konzentrationen von Azilsartan werden innerhalb von 5 Tagen erreicht und unter wiederholter, einmal täglicher Gabe tritt keine Akkumulation im Plasma auf.
Chlortalidon
Die Eliminationshalbwertszeit wird während der Langzeitbehandlung nicht verändert. Aus Vollblut und Plasma wird Chlortalidon mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 50 Stunden eliminiert. Der grössere Teil einer resorbierten Menge Chlortalidon wird mit einer mittleren Plasma-Clearance von 60 ml/min über die Nieren ausgeschieden. Bei der Elimination spielen demgegenüber die Metabolisierung und die Ausscheidung über Leber und Galle eine geringere Rolle. Chlortalidon wird innerhalb von 120 Stunden zu etwa 70% im Urin und in den Faeces, hauptsächlich in unveränderter Form, ausgeschieden.
Linearität/Nicht Linearität
Azilsartan medoxomil
Eine dosisproportionale Azilsartan-Exposition nach einmaliger oder mehrmaliger Dosierung von 20 mg bis 320 mg Azilsartan medoxomil wurde beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Azilsartanmedoxomil
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Azilsartan wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Azilsartan unterscheidet sich nicht signifikant zwischen jüngeren (Altersspanne: 18-45 Jahre) und älteren (Altersspanne: 65-85 Jahre) Patienten.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung wurde eine Zunahme der AUC von Azilsartan um ± 30%, ± 25% und ± 95% beobachtet. Keine Erhöhung (± 5%) wurde bei Patienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung unter Hämodialyse beobachtet. Es liegen jedoch keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung vor (siehe «Dosierung/Anwendung»). Azilsartan lässt sich durch Hämodialyse nicht aus dem Blutkreislauf entfernen.
Leberfunktionsstörungen
Die Anwendung von Azilsartan über bis zu 5 Tagen an Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung führte zu einem leichten Anstieg der Azilsartan-Exposition (AUC um das 1,3 bis 1,6 fache erhöht) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es wurden keine Studien an Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe «Kontraindikationen»).
Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Azilsartan war bei Männern und Frauen nicht signifikant unterschiedlich. Es ist keine Dosisanpassung auf der Grundlage des Geschlechts erforderlich.
Rasse
Die Pharmakokinetik von Azilsartan zeigte in schwarzen und weissen Populationen keinen signifikanten Unterschied. Es ist keine Dosisanpassung auf der Grundlage der Rasse erforderlich.
Chlortalidon
Eine Nierenfunktionsstörung scheint die Pharmakokinetik von Chlortalidon nicht zu verändern.
Höchstwahrscheinlich ist der limitierende Faktor für die Geschwindigkeit, mit der das Medikament aus dem Blut oder dem Plasma eliminiert wird, seine Affinität zur Carboanhydrase der Erythrozyten.
Trotz gleicher Resorption erfolgt die Elimination von Chlortalidon bei älteren Patienten langsamer als bei jüngeren, gesunden Erwachsenen. Deshalb ist bei Patienten höheren Alters, die mit Chlortalidon behandelt werden, eine sorgfältige ärztliche Überwachung angezeigt.