Präklinische Daten

In nichtklinischen Studien zu Umeclidinium und Vilanterol waren die Ergebnisse typisch für die jeweilige primäre Pharmakologie von Muskarin-Rezeptor-Antagonisten und von Beta2-Agonisten und/oder für lokale Irritation. Die Verabreichung einer Kombination von Umeclidinium und Vilanterol ergab keine neuen Toxizitäten. Aus Studien zu den Einzelkomponenten resultierten folgende Aussagen.
Karzinogenese, Mutagenese
Umeclidinium war nicht genotoxisch in einer Standardserie von Studien und nicht kanzerogen in Lebenszeit-Inhalationsstudien bei Mäusen oder Ratten mit Expositionen, die aufgrund der AUC ≥26 bzw. ≥22 Mal höher waren als die menschliche Exposition bei klinischen Dosen von 55 µg Umeclidinium.
Studien zur Genotoxizität zeigen, dass Vilanterol kein genotoxisches Risiko für Menschen darstellt. Im Einklang mit Ergebnissen zu anderen Beta2-Agonisten bewirkte Vilanterol in Lebenszeit-Inhalationsstudien eine Proliferation im reproduktiven Trakt von Ratten- und Mäuseweibchen und in der Hypophyse von Ratten. Es bestand keine Erhöhung der Tumorinzidenz bei Ratten oder Mäusen bei Expositionen, die anhand der AUC 0,5 bzw. 13 Mal der klinischen Exposition beim Menschen mit Vilanterol 22 µg entsprachen.
Reproduktionstoxikologie
Weder Umeclidinium noch Vilanterol hatte unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität von Rattenweibchen oder -männchen.
Umeclidinium war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen. In einer prä- und postnatalen Studie bewirkte eine subkutane Verabreichung von Umeclidinium bei Ratten eine verringerte Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme bei Muttertieren sowie ein leicht verringertes Körpergewicht der Jungen vor dem Abstillen, wenn die Muttertiere 180 µg/kg/Tag erhalten hatten (das entspricht gemäss der AUC einer Exposition von ca. 80 Mal der klinischen Exposition beim Menschen mit 55 µg Umeclidinium).
Vilanterol war bei Ratten nicht teratogen. In Inhalationsstudien mit Kaninchen waren die Wirkungen von Vilanterol ähnlich wie jene, die von anderen Beta2-Agonisten bekannt sind (Gaumenspalte, fehlende Augenlider, Fusion der Sternebrae und Extremitätenverkrümmung/-malrotation), und zwar bei einer Exposition, die gemäss AUC 6 Mal der klinischen Exposition beim Menschen entspricht. Bei subkutaner Verabreichung waren bei einer Exposition, die gemäss AUC 36 Mal der menschlichen klinischen Exposition mit Vilanterol 22 µg entsprach, keine Wirkungen zu beobachten.