Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Voriconazol ist ein klinisch relevanter Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 und ist zudem auch ein Substrat für diese Enzyme. Somit weist Voriconazol ein erhebliches Potenzial zur Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Substanzen auf, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden, insbesondere für Substanzen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, da Voriconazol ein starker CYP3A4-Inhibitor ist. Dabei ist die Grössenordnung der jeweiligen Veränderungen teilweise abhängig vom Substrat. Umgekehrt können Inhibitoren oder Induktoren dieser Isoenzyme die Voriconazol-Plasmakonzentration erhöhen bzw. erniedrigen. Es ist nicht möglich, hier sämtliche potenziellen Interaktionspartner namentlich zu nennen. Daher muss bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel grundsätzlich auch die Fachinformation dieser Produkte konsultiert werden, um sich über deren Metabolisierungswege sowie über eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren. In verstärktem Masse gilt dies für Patienten mit multiplen Komedikationen.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol
Der Metabolismus von Voriconazol kann beeinflusst werden durch gleichzeitige Anwendung von Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 sowie von Arzneimitteln, welche ebenfalls durch diese Enzyme metabolisiert werden. Entsprechend kann die Wirksamkeit reduziert oder das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht werden. Es ist zu beachten, dass bei einigen Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Voriconazol beeinflussen können, umgekehrt auch deren Pharmakokinetik durch die gleichzeitige Gabe von Voriconazol beeinflusst werden kann. Siehe daher auch «Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel».
Induktoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19
In klinischen Interaktionsstudien führte die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Induktoren zu einer Reduktion der Voriconazol-Exposition (AUC) um mehr als 50%.
Die gleichzeitige Verabreichung der folgenden CYP450-Induktoren mit Voriconazol ist kontraindiziert: langwirksame Barbiturate (z.B. Phenobarbital), Carbamazepin, Efavirenz in Standarddosen (400 mg und mehr, einmal täglich), Johanniskraut (CYP450-Induktor), Rifabutin, Rifampicin, hochdosiertes Ritonavir (2x täglich 400 mg oder mehr).
Moderate CYP3A4-Induktoren und CYP2C9- oder CYP2C19-Induktoren können ebenfalls zu einer klinisch relevanten Reduktion der Voriconazol-Exposition führen. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, sollte das klinische Ansprechen während der Komedikation sorgfältig überwacht und bei Hinweisen auf eine unzureichende Wirksamkeit gegebenenfalls die Voriconazol-Dosis erhöht oder eine alternative antimykotische Therapie gewählt werden.
Beispiele für Wirkstoffe, die zu einer reduzierten Voriconazol-Exposition führen können und/oder eine Dosisanpassung von Voriconazol erfordern: Efavirenz (300 mg einmal täglich), Flucloxacillin, Letermovir (CYP2C9- und CYP2C19-Induktor), Phenytoin, niedrig dosiertes Ritonavir (100 mg zweimal täglich).
Inhibitoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19
Inhibitoren dieser Isoenzyme können die Voriconazol-Plasmakonzentration erhöhen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol ist Vorsicht geboten, und der Patient sollte sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Beispiele für Wirkstoffe, die zu einer erhöhten Voriconazol-Exposition führen können: Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitor), Omeprazol, kombinierte hormonelle Kontrazeptiva.
Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Voriconazol ist ein starker Inhibitor von CYP3A4 sowie ein klinisch relevanter Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C19. Der Metabolismus von Arzneimitteln, die durch eines dieser Enzyme metabolisiert werden, insbesondere durch CYP3A4, kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol deutlich reduziert werden. Auf diese Weise können die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöht und ihre erwünschten und unerwünschten Wirkungen verstärkt oder verlängert werden. Die sich daraus ergebenden Folgen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Es sollte daher eine engmaschige Überwachung und/oder eine Dosisanpassung während der Komedikation und auch in den ersten Wochen nach Absetzen von Voriconazol erwogen werden.
Insbesondere weisen CYP3A4-Substrate, welche das Potential haben, die QT-Dauer zu verlängern, bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Voriconazol das Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien einschliesslich Torsades de Pointes auf. Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol zusammen mit solchen Arzneimitteln kann daher kontraindiziert sein (siehe auch «Kontraindikationen»).
Zu beachten ist auch, dass im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4 (oder CYP2C9/2C19) in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Voriconazol zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen kann (dies gilt z.B. für Carbamazepin, Clopidogrel, Primidon oder Valproinsäure).
Nach Beendigung der Behandlung nehmen die Voriconazol-Konzentrationen je nach Dosis und Dauer der Behandlung unterschiedlich schnell ab. In der Folge sinken auch die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Substrate allmählich ab. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen mit engem therapeutischem Fenster (wie z.B. Ciclosporin) sollten deren Plasmaspiegel daher auch nach Absetzen von Voriconazol überwacht und ggf. die Dosis angepasst werden.
CYP3A4-Substrate: In klinischen Interaktionsstudien führte die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol zusammen mit CYP3A4-Substraten zu einer Erhöhung der Substrat-Exposition, wobei deren Grössenordnung substratabhängig war (siehe Interaktionstabelle 2 unten).
Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel mit Voriconazol ist daher kontraindiziert: QTc-verlängernde CYP3A4-Substrate (z.B. Amiodaron, Chinidin, Domperidon, Haloperidol, Ivabradin, Pimozid), durch CYP3A4 metabolisierte Ergot-Alkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin), Sirolimus.
Interaktionstabellen
Die nachfolgende Tabelle (Interaktionstabelle 1) zeigt Beispiele von Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Voriconazol beeinflussen, deren Metabolismus durch Voriconazol beeinflusst wird oder bei denen es zu einer wechselseitigen Interaktion kommen kann. Diese Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit Voriconazol ist daher grundsätzlich jeweils auch deren Fachinformation zu beachten. Ähnliche Effekte sind bei anderen, nicht erwähnten Wirkstoffen zu erwarten, die ebenfalls Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 sind.
Die nachfolgenden Empfehlungen sind wie folgt definiert:
·«kontraindiziert»: Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 mit potentiell schwerwiegenden und unter Umständen irreversiblen unerwünschten Wirkungen (wie z.B. Torsades de Pointes, Rhabdomyolyse, etc.). Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit Voriconazol verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
·«nicht empfohlen»: Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen mit einem deutlich erhöhten Risiko für klinisch relevante unerwünschte Wirkungen einhergehen bzw. bei welchen eine reduzierte Wirksamkeit ein relevantes Risiko für den Patienten darstellt. Eine Anwendung des jeweiligen Arzneimittels während der Behandlung oder in den ersten Wochen nach Absetzen von Voriconazol sollte vermieden werden, sofern nicht der Nutzen die potentiell erhöhten Risiken überwiegt. Falls aufgrund fehlender Alternativen bzw. einer Unverträglichkeit gegenüber den alternativen Wirkstoffen eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, muss der Patient sorgfältig und engmaschig überwacht und ggf. die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen (sogenanntes «therapeutic drug monitoring», TDM).
·«mit Vorsicht anwenden»: Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen ein klinisch relevantes Risiko darstellen können. Wird das Arzneimittel zusammen mit Voriconazol angewendet, so wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird ein TDM empfohlen. Ggf. muss die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden.
·«Anwendung möglich»: keine klinisch relevante Interaktion. Eine gleichzeitige Anwendung des Wirkstoffes zusammen mit Voriconazol ist möglich, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Interaktionstabelle 1

Bei gleichzeitiger Anwendung antiviraler Kombinationen (HIV oder HCV) ist zu beachten, dass der Nettoeffekt der zu erwartenden Interaktion stark von den pharmakokinetischen Eigenschaften der enthaltenen Wirkstoffe (Enzym-Substrate, -Induktoren, -Inhibitoren) abhängig ist.
Für Arzneimittel, für welche spezifische Interaktionsstudien mit Voriconazol vorliegen, sind in der nachfolgenden Interaktionstabelle 2 die Ergebnisse im Detail aufgeführt («QD» = einmal täglich, «BID» = zweimal täglich, «TID» = dreimal täglich). Im Allgemeinen wurden die Interaktionsstudien an gesunden männlichen Probanden bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol alle 12 h bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt.
Die Ratio wurde dabei wie folgt klassifiziert:
↑: Ratio <2; ↑↑: 2≤ Ratio <5; ↑↑↑: Ratio ≥5; ↓: Ratio >0.6; ↓↓: 0.2< Ratio ≤0.6; ↓↓↓: Ratio ≤0.2; ↔: keine relevante Veränderung
Interaktionstabelle 2

a Wo keine Angaben zur Ratio Test/Referenz vorliegen, ist stattdessen die Veränderung des jeweiligen Parameters in Prozent angegeben.
Pharmakodynamische Interaktionen
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 30 mg Warfarin zusammen mit 300 mg Voriconazol erhöhte die maximale Prothrombinzeit um 93%. Für Acenocoumaron und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Studien vor, es ist jedoch mit vergleichbaren Veränderungen zu rechnen. Wird Voriconazol zusammen mit einem Cumarinderivat (Vitamin K-Antagonisten) angewendet, so sollten die Gerinnungsparameter engmaschig überwacht und ggf. die Antikoagulantien-Dosis angepasst werden.