Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien
Patienten mit unterschiedlichen hämatologischen Erkrankungen (z.B. CLL und iNHL) wurden in klinischen Studien mit Gazyvaro überwiegend in Kombination mit einer Chemotherapie (CHOP, CVP, Chlorambucil oder Bendamustin) behandelt. In diesem Abschnitt wird das Sicherheitsprofil der klinischen Studienpopulation von rund 4900 Patienten dargestellt (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren:
·Infusionsreaktionen, überwiegend bei CLL-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Tumorlysesyndrom, überwiegend bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten und/oder Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Thrombozytopenie, die im ersten Zyklus tödlich verlaufen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien Gazyvaro erhielten, waren IRR, Neutropenie, Diarrhoe, Obstipation und Husten.
Untenstehend sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgelistet, die in mehreren Indikationen mit der Anwendung von Gazyvaro in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien assoziiert waren. Die aufgelisteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen fallen in die Kategorien: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden entsprechend der höchsten Inzidenz, mit der sie in einer der grossen klinischen Studien beobachtet wurden, der jeweiligen Kategorie zugeordnet.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (alle Grade: 22,1%, Grad 3-5: 2,0%), Sinusitis (alle Grade: 12,3, Grad 3-5: 1,0%), Herpes zoster (alle Grade: 11,0%, Grad 3-5: 1,6%), Pneumonie (alle Grade: 10,9%, Grad 3-5: 5,4%), Harnwegsinfektionen (alle Grade: 11,8%, Grad 3-5: 2,9%), Nasopharyngitis (alle Grade: 10,8%, Grad 3-5: < 1%).
Häufig: oraler Herpes, Rhinitis, Pharyngitis, Lungeninfektion, Influenza.
Einzelfälle: Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), Reaktivierung einer Hepatitis B.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig: Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (alle Grade: 50,7%, Grad 3-5: 46,8%), Thrombozytopenie (alle Grade: 15,4%, Grad 3-5: 11,2%), Anämie (alle Grade: 12,4%, Grad 3-5: 6,9%), Leukopenie (alle Grade: 12,5%, Grad 3-5: 8,7%).
Häufig: Lymphknotenschmerzen, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Leukozytenzahl, febrile Neutropenie.
Gelegentlich: disseminierte intravasale Koagulopathie.
Erkrankungen des Immunsystems
Einzelfälle: Anaphylaxie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypokaliämie, Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Insomnia (alle Grade: 14,3%, Grad 3-5: < 1%).
Häufig: Depression, Angstzustände.
Augenerkrankungen
Häufig: Okuläre Hyperämie*.
Herzerkrankungen
Häufig: Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz*.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (alle Grade: 30,8%, Grad 3-5: < 1%).
Häufig: nasale Kongestion, Rhinorrhoe, Schmerzen in Mund und Rachen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Obstipation (alle Grade: 32,4%, Grad 3-5: <1 %), Diarrhoe (alle Grade: 28,4%, Grad 3-5: 2,5%).
Häufig: Dyspepsie, Kolitis*, Hämorrhoiden.
Gelegentlich: Transaminasenerhöhung*.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Alopezie (alle Grade: 12,6%, Grad 3-5: 0%), Pruritus (alle Grade: 10,6%, Grad 3-5: <1 %).
Häufig: Nachtschweiss*, Ekzem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (alle Grade: 15,9%, Grad 3-5: <1 %), Rückenschmerzen (alle Grade: 13,5%, Grad 3-5: <1 %), Gliederschmerzen (alle Grade: 10,3%, Grad 3-5: 1%).
Häufig: muskuloskelettale Brustschmerzen, Knochenschmerzen.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (alle Grade: 16,8%, Grad 3-5: <1 %).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Dysurie, Harninkontinenz.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (alle Grade: 20,3%, Grad 3-5: 2,4%), Infusionsreaktionen (alle Grade: 71,6%, Grad 3-5: 21,2%), Asthenie (alle Grade: 11,8%, Grad 3-5: 1,0%), Müdigkeit (alle Grade 34,0%, Grad 3-5: 2,5%).
Häufig: Thoraxschmerzen.
Untersuchungen
Häufig: Gewichtszunahme.
* In der Primäranalyse der Studie GAO4753g/GO01297 betrug die Inzidenz gegenüber dem Vergleichspräparat ≥ 2%, in der Abschlussanalyse jedoch < 2%.
Erhaltungstherapie bei iNHL-Patienten:
In der Studie GAO4753g erhielten die Patienten im Bendamustin-Arm über 6 Monate ausschliesslich eine Induktionstherapie, wohingegen die Patienten im Gazyvaro plus Bendamustin-Arm nach der Induktionsphase eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro erhielten. Während der Erhaltungsphase mit Gazyvaro waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Husten (20,3%), Neutropenie (12,7%), Infektionen der oberen Atemwege (12,0%), Diarrhoe (10,1%), Bronchitis (9,5%), Sinusitis (9,5%), Übelkeit (8,9%), Müdigkeit (8,9%), Infusionsreaktionen (8,2%), Harnwegsinfektionen (7,0%), Nasopharyngitis (7,0%), Pyrexie (7,0%), Arthralgie (6,3%), Erbrechen (5,7%), Hautausschlag (5,7%), Pneumonie (5,1%), Dyspnoe (5,1%), und Gliederschmerzen (5,1%).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3-5, die während der Erhaltungsphase beobachtet wurden, waren Neutropenie (10,8%), febrile Neutropenie (1,9%), Anämie, Thrombozytopenie, Pneumonie, Sepsis, Infektion der oberen Atemwege und Infektion der Harnwege (jeweils 1,3%).
Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen
Infusionsreaktionen (IRR):
Die am häufigsten (≥5%) im Zusammenhang mit einer IRR berichteten Symptome waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Schwindel, Erschöpfung, Schüttelfrost, Pyrexie, Hypotonie, Gesichtsröte (Flushing), Hypertonie, Tachykardie, Dyspnöe und Unbehagen im Brustkorb. Ebenfalls wurden respiratorische Symptome wie Bronchospasmus, Kehlkopf- und Halsreizung, Giemen, Kehlkopfödem und kardiale Symptome wie Vorhofflimmern berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Chronische lymphatische Leukämie
Die Inzidenz von IRRs betrug bei der Infusion der ersten 1000 mg Gazyvaro 65% (20% der Patienten erlitten eine IRR von Grad 3-4, wobei keine tödlichen Ereignisse berichtet wurden). Ab der Infusion der zweiten 1000 mg wurden keine IRRs von Grad 3-4 berichtet. Insgesamt erlitten 7% der Patienten eine IRR, die zum Abbruch der Behandlung von Gazyvaro führte. Die Inzidenz von IRRs bei der Infusion der zweiten 1000 mg-Dosis betrug 3% und bei der dritten und weiteren Infusionen 1%. Bei Patienten, bei denen die empfohlenen Massnahmen zur Prophylaxe von IRRs entsprechend der Beschreibung in «Dosierung/Anwendung» angewendet wurden, wurde ein Trend in Richtung einer verringerten Inzidenz von IRRs aller Grade beobachtet. Diese Massnahmen schienen nicht die Inzidenz von IRRs von Grad 3-4 zu verringern.
Non-Hodgkin-Lymphom (vorwiegend FL)
In Zyklus 1 war die Gesamtinzidenz von IRRs bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro plus Chemotherapie höher als diejenige der Patienten im Vergleichsarm. Bei den mit Gazyvaro plus Chemotherapie behandelten Patienten war die IRR Inzidenz an Tag 1 am höchsten und ging bei den anschliessenden Infusionen allmählich zurück. Diese Tendenz nach unten setzte sich während der Erhaltungstherapie mit Gazyvaro fort. Insgesamt erlitten 4% der Patienten eine IRR, die einen Abbruch der Behandlung mit Gazyvaro zur Folge hatte. In einer Studie zur Beschreibung des Sicherheitsprofils kurzer (etwa 90 Minuten dauernder) Gazyvaro-Infusionen ab Zyklus 2 bei Patienten mit nicht vorbehandeltem FL ähnelten die Häufigkeit, die Schwere und die Arten der Symptome von IRRs jenen, die bei Patienten beobachtet wurden, die Infusionen mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit erhielten.
Neutropenie und Infektionen:
Chronische lymphatische Leukämie
Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro plus Chlorambucil-Arm 38%, wobei Ereignisse von Grad 3-5 bei 12% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf bei <1 % berichtet wurden. Ausserdem wurden bei 2% der Patienten über verlängerte Neutropenien und bei 16% über spät auftretende Neutropenien berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Non-Hodgkin-Lymphom (vorwiegend FL)
In dem Gazyvaro plus Chemotherapie Arm war die Inzidenz von Neutropenien höher als im Vergleichsarm, mit einem erhöhten Risiko während der Induktionsphase. Die Inzidenz von verlängerten Neutropenien und Neutropenien mit spätem Beginn betrug im Gazyvaro plus Chemotherapie-Arm 3% bzw. 7%. Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro plus Chemotherapie-Arm 81%(mit Grad 3-5 Ereignissen von 22% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf von 3%). Patienten, die G-CSF Prophylaxe erhielten, hatten eine geringere Rate an Infektionen vom Grad 3-5.
Thrombozytopenie und hämorrhagische Ereignisse:
Chronische lymphatische Leukämie
Vier Prozent der Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro plus Chlorambucil erlitten eine akute Thrombozytopenie (die innerhalb 24 Stunden nach der Gazyvaro-Infusion einsetzte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen den Thrombozytopenien und den Blutungsereignissen wurde nicht gezeigt.
Non-Hodgkin-Lymphom (vorwiegend FL)
Während Zyklus 1 traten Thrombocytopenien häufiger im Gazyvaro plus Chemotherapie Arm auf. Die mit Gazyvaro plus Chemotherapie behandelten Patienten hatten häufiger eine Thrombozytopenie, die während der Infusion oder in den 24 Stunden danach auftrat (akute Thrombozytopenie) als die Patienten im relevanten Vergleichsarm. Hämorrhagische Ereignisse und hämorrhagische Ereignisse vom Grad 3-5 traten bei 12% bzw. 5% der Patienten auf. Weniger als 1% der Patienten entwickelten hämorrhagische Ereignissen mit tödlichem Ausgang, und keines dieser tödlich verlaufenen UE trat in Zyklus 1 auf.
Koagulationsanomalien einschliesslich disseminierter intravasaler Koagulopathie (DIC)
DIC wurde bei Patienten berichtet, die Obinutuzumab zur Behandlung eines follikulären Lymphoms oder einer chronischen lymphatischen Leukämie erhielten. In einigen Fällen waren die Ereignisse mit IRR und/oder TLS assoziiert. Es wurden keine spezifischen Ausgangsrisikofaktoren für DIC identifiziert. Unter den insgesamt 1’135 Patienten, die in den drei grössten vom Unternehmen gesponserten kontrollierten Studien (CLL11/BO21004, GALLIUM/BO21223, GADOLIN/GO01297/GAO4753g) bei FL und CLL mit Obinutuzumab behandelt wurden, wurden 3 Fälle von DIC gemeldet (einer schwerwiegend, zwei nicht schwerwiegend). Alle Ereignisse traten in den Obinutuzumab-Behandlungsgruppen auf; in den Vergleichsgruppen wurden keine Fälle gemeldet. Alle Ereignisse traten innerhalb von 1 bis 2 Tagen nach der ersten Infusion auf. Alle Patienten setzten die Behandlung fort (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML):
Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von PML berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hepatitis-B-Reaktivierung:
Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierungen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Verschlechterung vorbestehender kardialer Erkrankungen:
Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von kardialen Ereignissen mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gastrointestinale Perforation:
Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro, vorrangig bei Patienten mit NHL, wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation berichtet.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl < 50 ml/min) traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Grad 3 bis 5) auf als bei solchen mit einer Kreatinin Clearance (CrCl) ≥50 ml/min.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.