Pharmakokinetik

Absorption
Die Wirkstoff-Exposition (AUCs) war über einen Bereich von 80 bis 300 mg/m2 dosisproportional.
Distribution
Das Gesamtverteilungsvolumen betrug 1741 l.
Paclitaxel liegt in Plasmakonzentrationen von 0,1 bis 50 μg/ml an Albumin gebunden vor.
Nach der Abraxane-Gabe bei Patienten mit soliden Tumoren wird Paclitaxel gleichmässig in Blutzellen und Plasma verteilt und in hohem Masse an Plasmaproteine (94%) gebunden. In einer intra-individuellen Vergleichsstudie war die Fraktion von freiem Paclitaxel unter Abraxane signifikant höher (6,2%) als unter lösungsmittelhaltigem Paclitaxel (2,3%). Dies führte zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber ungebundenem Paclitaxel bei Abraxane im Vergleich zu lösungsmittelhaltigem Paclitaxel, obwohl die Gesamtexposition vergleichbar ist.
Metabolismus
In-vitro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen und Gewebeschichten zeigten, dass Paclitaxel in erster Linie zu 6α-Hydroxypaclitaxel (durch CYP2C8) sowie zu den beiden Nebenmetaboliten 3'p-Hydroxypaclitaxel und 6α,3'p-Dihydroxypaclitaxel (durch CYP3A4) metabolisiert wird. In vitro wurde die Metabolisierung von Paclitaxel zu 6α-Hydroxypaclitaxel zwar von einer Reihe von Substanzen (Ketoconazol, Verapamil, Diazepam, Chinidin, Dexamethason, Ciclosporin, Teniposid, Etoposid und Vincristin) gehemmt, doch waren die eingesetzten Konzentrationen höher als die in vivo nach Gabe üblicher therapeutischer Dosen gemessenen. Testosteron, 17α-Ethinylestradiol, Retinolsäure und Quercetin, ein spezifischer CYP2C8-Inhibitor, hemmten die Bildung von 6α-Hydroxypaclitaxel in vitro ebenfalls.
Elimination
Im klinischen Dosisbereich von 80 bis 300 mg/m2 liegt die mittlere Plasmaclearance von Paclitaxel zwischen 13 und 30 l/h/m2 und die mittlere terminale Halbwertszeit zwischen 13 und 27 Stunden.
Weniger als 1% der verabreichten Gesamtdosis wurde mit dem Urin in Form der Metabolite 6α-Hydroxypaclitaxel und 3'p-Hydroxypaclitaxel ausgeschieden. Die Ausscheidung mit den Fäzes beträgt etwa 20% der verabreichten Gesamtdosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Paclitaxel nach 30 Minuten intravenöser Verabreichung bei Dosisniveaus von 120 mg/m² bis 270 mg/m² wurde in der Phase I einer Phase-I/II-Studie bei 64 Patienten im Alter zwischen ≥2 und 18 Jahren mit rezidivierenden oder refraktären pädiatrischen soliden Tumoren ermittelt. Nach einer Dosissteigerung von 120 auf 270 mg/m² lag für Paclitaxel der Mittelwert von AUC∞ zwischen 8867 und 14361 ng*h/ml und Cmax zwischen 3488 und 8078 ng/ml.
Die dosisnormalisierten Werte der höchsten Arzneimittelexposition waren im untersuchten Dosisbereich vergleichbar; die dosisnormalisierten Werte der gesamten Arzneimittelexposition waren hingegen nur über den Dosisbereich zwischen 120 mg/m² und 240 mg/m² vergleichbar, während das Dosisniveau von 270 mg/m² einen niedrigeren dosisnormalisierten AUC∞ aufwies. Bei der MTD von 240 mg/m² betrugen die mittlere CL 19,1 l/h und die mittlere terminale Halbwertszeit 13,5 Stunden.
Bei Kindern und jugendlichen Patienten stieg die Exposition gegenüber Paclitaxel mit höherer Dosis, und die wöchentliche Arzneimittelexposition lag höher als bei erwachsenen Patienten. Das Gesamtsicherheitsprofil war ohne häufige Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche handhabbar.
Ältere Patienten
In die populationspharmakokinetische Analyse von Abraxane wurden Patienten im Alter von 24 bis 85 Jahren einbezogen und zeigte, dass das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und die systemische Exposition (AUC und Cmax) von Paclitaxel hat.
Eingeschränkte Nierenfunktion
In die populationspharmakokinetische Analyse wurden Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min [n = 65]) und solche mit vorbestehender leichter (≥60 bis <90 ml/min [n = 61), mässiger (≥30 bis <60 ml/min [n = 23]) oder starker (<30 ml/min [n=1]) Einschränkung der Nierenfunktion einbezogen. Eine leicht bis mässig eingeschränkte Nierenfunktion hat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und systemische Exposition (AUC und Cmax) von Paclitaxel. Für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sind die Daten zur Pharmakokinetik nicht ausreichend und für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
Eingeschränkte Leberfunktion
Der Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Populationspharmakokinetik von Abraxane wurde bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht. In diese Analyse wurden Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 130) und solche mit vorbestehender leichter (n = 8), mässiger (n = 7) oder starker (n = 5) Einschränkung der Leberfunktion (entsprechend den Kriterien der NCI Organ Dysfunction Working Group) einbezogen. Die Ergebnisse zeigen, dass eine leicht eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1 bis ≤1,5× ULN und Aspartataminotransferase [AST] ≤10× ULN) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paclitaxel hat. Patienten mit mässig (Gesamtbilirubin >1,5 bis ≤3× ULN und AST ≤10× ULN) oder stark (Gesamtbilirubin >3 bis ≤5× ULN und AST ≤10× ULN) eingeschränkter Leberfunktion weisen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine Abnahme der maximalen Eliminationsrate von Paclitaxel um 22% bis 26% und eine Zunahme der mittleren AUC von Paclitaxel um etwa 20% auf. Eine Einschränkung der Leberfunktion hat keinen Einfluss auf die mittlere Cmax von Paclitaxel.
Ein pharmakokinetisches/pharmakodynamisches Modell weist nach Korrektur für die Abraxane-Exposition auf keine Korrelation zwischen Leberfunktion (gezeigt anhand des Albuminspiegels oder Gesamtbilirubinwerts in der Ausgangslage) und Neutropenie hin. Für Patienten mit einem Gesamtbilirubin >5× ULN und für Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor. Siehe Abschnitt Dosierung.
Weitere intrinsische Faktoren
Populationspharmakokinetische Analysen von Abraxane weisen darauf hin, dass Körpergewicht (40 bis 143 kg), Körperoberfläche (1,3 bis 2,4 m2), Geschlecht, Ethnie (asiatisch vs. weiss) und Art der soliden Tumoren keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und systemische Exposition (AUC und Cmax) von Paclitaxel haben.