Pharmakokinetik

Absorption
Celecoxib wird gut resorbiert und erreicht die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) ca. 2 bis 3 Stunden nach Einnahme. Die Einnahme zu den Mahlzeiten (fettreiches Essen) verzögert die Resorption um ungefähr 1 bis 2 Stunden und erhöht die Bioverfügbarkeit (AUC) um 10-20%.
Bei Anwendung im nüchternen Zustand und Dosen von bis zu 200 mg zweimal täglich sind sowohl die Cmax wie die AUC annähernd dosisproportional. Bei höheren Dosen steigen Cmax und AUC unterproportional zur Dosis an. Vermutlich hängt dies mit der schlechten Löslichkeit vom Celecoxib in wässrigem Medium zusammen.
Studien zur absoluten Bioverfügbarkeit wurden nicht durchgeführt. Bei Mehrfachdosierung werden Steady-State-Plasmakonzentrationen innerhalb von 5 Behandlungstagen erreicht.
Tabelle 4 zeigt die pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib bei gesunden Probanden.
Tabelle 4: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib bei gesunden Probanden1 nach Einzeldosen von 200 mg als Mittelwerte (%CV)

1 Probanden im nüchternen Zustand (n=36, Alter: 19-52 Jahre)
Bei gesunden Erwachsenen entsprach die AUC nach Gabe von Celecoxib als intakte Hartkapsel derjenigen, welche nach Verabreichung des Kapselinhalts auf Apfelmus gemessen wurde. Signifikante Änderungen bei Cmax, Tmax oder T½ wurden nach Verabreichung des Kapselinhalts auf Apfelmus nicht beobachtet.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung beträgt bei therapeutischen Plasmakonzentrationen ca. 97%. Celecoxib wird nicht bevorzugt an Erythrozyten gebunden.
Metabolismus
Celecoxib wird in der Leber durch Hydroxylierung, Oxidation und teilweise Glucuronidierung metabolisiert. Der Phase-I-Metabolismus wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 CYP2C9 katalysiert. Nur die unmetabolisierte Substanz ist pharmakologisch aktiv. Die im Blut gefundenen Hauptmetaboliten (ein primärer Alkohol, die entsprechende Karbonsäure und ihr Glukuronid-Konjugat) zeigen keine nachweisbare Hemmung der COX-1- oder COX-2-Aktivität.
Die Aktivität von CYP2C9 ist bei Personen mit einem genetischen Polymorphismus, der zu verminderter Enzymaktivität führt (z.B. homozygote Träger des CYP2C9*3 Polymorphismus), verringert.
In einer Pharmakokinetik-Studie erhielten gesunde Probanden, die entweder als CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 oder CYP2C9*3/*3 genotypisiert wurden, einmal täglich 200 mg Celecoxib. Bei den als CYP2C9*3/*3 genotypisierten Personen betrugen die mediane Cmax und die AUC0-24 von Celecoxib am siebten Tag etwa das 4-Fache bzw. das 7-Fache der anderen Genotypen. In drei unterschiedlichen Einzeldosis-Studien bei insgesamt 5 als CYP2C9*3/*3 genotypisierten Personen erhöhte sich die AUC0-24 im Vergleich zu Personen mit normaler Metabolisierung um etwa das 3-Fache.
Die Häufigkeit des homozygoten Genotyps *3/*3 liegt bei unterschiedlichen ethnischen Gruppen vermutlich zwischen 0.3 und 1.0%.
Bei Patienten, die aufgrund vorausgegangener Anamnese bzw. Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten bekanntermassen oder vermutlich langsame CYP2C9-Metabolisierer sind, sollte Celecoxib mit Vorsicht angewendet werden. Es wird empfohlen, die Therapie mit der Hälfte der niedrigsten empfohlenen Dosis zu beginnen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Elimination
Celecoxib wird vorwiegend durch Metabolisierung eliminiert. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird unverändert über den Urin ausgeschieden.
Die interindividuelle Variabilität bezüglich der Wirkstoff-Exposition variiert um das ca. 10-Fache. Celecoxib zeigt innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs, dosis- und zeitunabhängige pharmakokinetische Eigenschaften. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 8 bis 12 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Im Vergleich zu Versuchspersonen mit normaler Leberfunktion zeigten Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung einen durchschnittlichen Anstieg der Cmax von Celecoxib um 53% und der AUC um 26%. Die entsprechenden Werte bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung waren 41% resp. 146%. Die Metabolisierungsrate bei Patienten mit leichten bis mässigen Funktionseinschränkungen korrelierte am ehesten mit deren Albuminwerten. Die Behandlung von Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Serumalbumin 25-35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Serumalbumin <25 g/l) wurden nicht untersucht. Celecoxib ist bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörungen
Es liegen wenige Erfahrungen über die Anwendung von Celecoxib bei Nierenfunktionsstörungen vor. Die Pharmakokinetik von Celecoxib wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht, es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese deutlich verändert ist. Dennoch soll man bei der Behandlung von Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vorsichtig sein. Schwere Niereninsuffizienz ist eine Kontraindikation.
Ältere Patienten
Die Celecoxib-Plasmakonzentration ist bei älteren Frauen (über 65 Jahre) um ungefähr 100% erhöht.
Kinder und Jugendliche
Die Steady-State-Pharmakokinetik wurde nach Gabe von Celecoxib gemessen, welches im Rahmen einer klinischen Prüfung als orale Suspension an 152 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) im Alter von 2 bis 17 Jahren und einem Körpergewicht ≥10 kg verabreicht wurde. Diese Patienten wiesen eine JIA mit oligoartikulärem, oligoartikulär erweitertem oder polyartikulärem Verlauf (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) oder eine systemische JIA (mit derzeit inaktiver Symptomatik) auf. Die pharmakokinetische Analyse dieses Kollektivs zeigte, dass die orale Clearance (nicht nach Körpergewicht angepasst) von Celecoxib unterproportional zum zunehmenden Körpergewicht ansteigt; für Kinder mit einem Körpergewicht von 10 kg bzw. 25 kg wurde eine um 40% bzw. 24% niedrigere Elimination als für erwachsene RA-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg prognostiziert.
Mit der zweimal täglichen Verabreichung von 100 mg Hartkapseln an JIA-Patienten mit einem Körpergewicht >25 kg sollten vergleichbare Plasmakonzentration erreicht werden wie in der klinischen Prüfung, die die Nichtunterlegenheit von Celecoxib gegenüber der zweimal täglichen Gabe von 7.5 mg/kg Naproxen (siehe «Dosierung/Anwendung») belegte. Untersuchungen zu Celecoxib bei Kindern unter 2 Jahren mit JIA, Kindern mit einem Körpergewicht <10 kg, oder über eine Dauer von 24 Wochen hinaus liegen nicht vor. Die 100 mg Hartkapseln sind nur zur Behandlung von Patienten mit einem Körpergewicht von >25 kg bestimmt.
Personen schwarzer Hautfarbe
Zwischen älteren Afro-Amerikanern und Personen weisser Hautfarbe wurden bezüglich der pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib keine klinisch signifikanten Unterschiede gefunden.