InteraktionenSofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug. Nach der Einnahme von Sovaldi wird Sofosbuvir rasch absorbiert und erfährt eine ausgeprägte Metabolisierung in der Leber (First-Pass-Metabolisierung) sowie im Darm. Die intrazelluläre hydrolytische Spaltung des Prodrugs durch katalytische Enzyme wie die Carboxylesterase 1 (CES1) und sequenzielle Phosphorylierungsschritte, die von Nukleotidkinasen katalysiert werden, führen zur Bildung des pharmakologisch wirksamen Uridin-Nukleosidanalogon-Triphosphats. Genetische CES1-Polymorphismen könnten die Hydrolyse von Sofosbuvir und in der Folge die Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten einschränken. Der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit GS-331007, der für mehr als 90% der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition verantwortlich ist, entsteht durch sequenziell und parallel zur Bildung des aktiven Metaboliten ablaufende Stoffwechselschritte. Ungefähr 4% der systemischen Gesamtexposition gegenüber dem Arzneimittel gehen auf die Muttersubstanz Sofosbuvir zurück (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen pharmakologischen Studien wurden im Rahmen von pharmakokinetischen Analysen sowohl Sofosbuvir als auch GS-331007 überwacht.
Sofosbuvir ist ein Substrat des Wirkstofftransporters Pgp und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP), GS-331007 dagegen nicht. Arzneimittel, die starke Pgp Induktoren im Darm sind (z.B. Rifampicin oder Johanniskraut), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird, und sollten deshalb nicht zusammen mit Sovaldi angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Arzneimitteln, die Pgp und/oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentration von Sofosbuvir verursachen, ohne dass es zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von GS-331007 kommt; daher kann Sovaldi gleichzeitig mit Pgp- und/oder BCRP-Inhibitoren angewendet werden. Sofosbuvir und GS-331007 hemmen Pgp und BCRP nicht, weshalb nicht zu erwarten ist, dass sie die Exposition gegenüber Arzneimitteln erhöhen, die Substrate dieser Transporter sind.
Die intrazelluläre metabolische Aktivierung von Sofosbuvir wird über allgemein niedrig affine und leistungsstarke Hydrolasewege und über Nukleotidphosphorylierungswege vermittelt, die durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel wahrscheinlich nicht beeinträchtigt werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte Patienten
Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Sovaldi verändern kann, wird eine engmaschige Überwachung der International Normalised Ratio (INR)-Werte empfohlen.
Wirkung einer Therapie mit direkt wirkenden antiviralen Mitteln (DAA) auf Arzneimittel, die von der Leber metabolisiert werden
Die Verbesserung der Leberfunktion als Folge der Behandlung von HCV mit DAAs kann die Überwachung relevanter Laborparameter bei betroffenen Patienten erfordern. Begleitmedikamente, die signifikant von Veränderungen der Leberfunktion betroffen sind (z.B. Calcineurinhemmer), sollten eine Überwachung oder Dosisänderung erfordern, um eine kontinuierliche Wirksamkeit zu gewährleisten.
Andere Interaktionen
Einzelheiten zu Interaktionen von Sovaldi mit möglicherweise gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 3 zusammengefasst (wobei das 90%-Konfidenzintervall (KI) des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (geometric leastsquares mean, GLSM) innerhalb [↔], oberhalb [↑] oder unterhalb [↓] der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag). In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt.
Tabelle 3: Interaktionen zwischen Sovaldi und anderen Arzneimitteln
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Arzneimittel nach therapeutischer Anwendung
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Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration.
Mittleres Verhältnis (90-%-Konfidenzintervall) der AUC, Cmax, Cmina,b
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Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung mit Sovaldi
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ANALEPTIKA
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Modafinil
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Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:
↓ Sofosbuvir
↓ GS-331007
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Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Modafinil zu einer niedrigeren Konzentration von Sofosbuvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Sovaldi führt. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
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ANTIARRHYTHMIKA
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Amiodaron
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Die Wirkung auf die Amiodaron- und Sofosbuvir-Konzentration ist nicht bekannt.
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Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron und einem Sofosbuvir-haltigen Regime kann eine schwere symptomatische Bradykardie bewirken.
Nur anwenden, wenn keine alternative Behandlung verfügbar ist. Eine engmaschige Überwachung wird empfohlen, wenn dieses Arzneimittel gleichzeitig mit Sovaldi angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
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ANTIKOAGULANZIEN
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Vitamin-K-Antagonisten
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Interaktionen nicht untersucht.
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Eine engmaschige Überwachung des INR-Wertes wird mit allen Vitamin-K-Antagonisten empfohlen. Dies ist durch Veränderungen der Leberfunktion während der Behandlung mit Sovaldi begründet.
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ANTIKONVULSIVA
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Carbamazepin
Phenytoin
Phenobarbital
Oxcarbazepin
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Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:
↓ Sofosbuvir
↓ GS-331007
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Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Oxcarbazepin zu einer niedrigeren Konzentration von Sofosbuvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Sovaldi führt. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
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ANTIBIOTIKA GEGEN MYKOBAKTERIEN
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Rifabutin
Rifampicin
Rifapentin
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Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:
↓ Sofosbuvir
↓ GS-331007
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Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Rifabutin oder Rifapentin zu einer niedrigeren Konzentration von Sofosbuvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Sovaldi führt. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
Sovaldi sollte nicht zusammen mit Rifampicin, einem starken intestinalen Pgp-Induktor, angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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PFLANZLICHE PRÄPARATE
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Johanniskraut
(Hypericum perforatum)
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Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:
↓ Sofosbuvir
↓ GS-331007
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Sovaldi sollte nicht zusammen mit Johanniskraut, einem starken intestinalen Pgp-Induktor, angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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NARKOTISCHE ANALGETIKA
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Methadonf
(Methadon-Erhaltungstherapie [30 bis 130 mg/täglich])
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R-Methadon
↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)
↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)
↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)
S-Methadon
↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)
↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)
↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33)
↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69)
Cmin (NA)
GS-331007
↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83)
↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22)
Cmin (NA)
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Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Methadon ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Methadon gleichzeitig angewendet werden.
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IMMUNSUPPRESSIVA
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Ciclosporine
(600mg-Einzeldosis)
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Ciclosporin
↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)
↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)
Cmin (NA)
Sofosbuvir
↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)
↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)
Cmin (NA)
GS-331007
↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)
↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)
Cmin (NA)
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Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Ciclosporin ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Ciclosporin gleichzeitig angewendet werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Sovaldi wird eine Überwachung der therapeutischen Konzentration von Ciclosporin empfohlen.
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Tacrolimuse
(5mg-Einzeldosis)
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Tacrolimus
↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)
↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40)
Cmin (NA)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)
↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)
Cmin (NA)
GS-331007
↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)
↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
Cmin (NA)
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Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Tacrolimus ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Tacrolimus gleichzeitig angewendet werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Sovaldi wird eine Überwachung der therapeutischen Konzentration von Tacrolimus empfohlen.
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ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: REVERSE-TRANSKRIPTASE-INHIBITOREN
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Efavirenzf
(600 mg einmal täglich)d
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Efavirenz
↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06)
↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03)
↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)
↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)
Cmin (NA)
GS-331007
↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)
↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
Cmin (NA)
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Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Efavirenz ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Efavirenz gleichzeitig angewendet werden.
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Emtricitabinf
(200 mg einmal täglich)d
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Emtricitabin
↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)
↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05)
↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)
↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)
Cmin (NA)
GS-331007
↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)
↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
Cmin (NA)
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Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Emtricitabin ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Emtricitabin gleichzeitig angewendet werden.
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Tenofovirdisoproxilfumaratf
(300 mg einmal täglich)d
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Tenofovir
↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45)
↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05)
↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)
↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)
Cmin (NA)
GS-331007
↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)
↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
Cmin (NA)
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Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Tenofovirdisoproxilfumarat ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Tenofovirdisoproxilfumarat gleichzeitig angewendet werden.
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Rilpivirinf
(25 mg einmal täglich)
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Rilpivirin
↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15)
↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09)
↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04)
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62)
↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27)
Cmin (NA)
GS-331007
↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14)
↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04)
Cmin (NA)
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Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Rilpivirin ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Rilpivirin gleichzeitig angewendet werden.
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ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: HIV-PROTEASEINHIBITOREN
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Darunavir geboostet mit Ritonavirf
(800/100 mg einmal täglich)
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Darunavir
↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)
↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)
↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)
↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)
Cmin (NA)
GS-331007
↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)
↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)
Cmin (NA)
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Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder (mit Ritonavir geboostetem) Darunavir ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Darunavir gleichzeitig angewendet werden.
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ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: INTEGRASEINHIBITOREN
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Raltegravirf
(400 mg einmal täglich)
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Raltegravir
↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)
↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)
↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)
Sofosbuvir
↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)
↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)
Cmin (NA)
GS-331007
↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20)
↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)
Cmin (NA)
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Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Raltegravir ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Raltegravir gleichzeitig angewendet werden.
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ORALE KONTRAZEPTIVA
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Norgestimat/
Ethinylestradiol
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Norgestromin
↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)
↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)
↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)
Norgestrel
↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)
↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)
↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)
Ethinylestradiol
↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36)
↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26)
↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)
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Sofosbuvir kann zusammen mit hormonellen Kontrazeptiva angewendet werden.
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NA = nicht verfügbar/nicht zutreffend
a Mittleres Verhältnis (90%-KI) der Pharmakokinetik des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels mit/ohne Sofosbuvir und mittleres Verhältnis (90%-KI) der Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 mit/ohne ein gleichzeitig angewendetes Arzneimittel. Kein Effekt = 1,00
b Alle Interaktionsstudien an gesunden erwachsenen Probanden durchgeführt.
c Vergleich basiert auf historischer Kontrolle
d Verabreicht als Atripla
e Bioäquivalenzgrenzen 80%-125%
f Äquivalenzgrenzen 70%-143%
Arzneimittel, die starke Pgp-Induktoren im Darm sind (Rifampicin oder Johanniskraut), können zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung vermindert wird. Aus diesem Grund sollte Sofosbuvir nicht gleichzeitig mit bekannten Pgp-Induktoren angewendet werden.
Für die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Boceprevir oder Telaprevir liegen keine Daten über Arzneimittelinteraktionen vor. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
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