Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BX13
Wirkungsmechanismus Pharmakodynamik
Albiglutid ist ein Agonist des Glucagon-Like-Peptide-1-Rezeptors (GLP-1-Rezeptoragonist). Albiglutid verzögert ausserdem die Magenentleerung.
Pharmakodynamische Wirkungen
Blutzuckerkontrolle:
Eperzan senkt sowohl die Nüchtern- als auch die postprandialen Glucosekonzentrationen. Im Einklang mit dem pharmakokinetischen Profil von Albiglutid wird der Rückgang der Nüchtern-Plasmaglucosekonzentrationen in den meisten Fällen bereits nach einer Einzeldosis beobachtet.
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die 2 Dosen Albiglutid von jeweils 32 mg (Tage 1 und 8) erhielten, wurde nach einem standardisierten Frühstück an Tag 9 gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Reduktion (18,5%) der AUC(0,5-4,5) für die postprandiale Glucosekonzentration beobachtet.
Eine Einzeldosis Albiglutid von 50 mg führte nicht zu einer Beeinträchtigung der Glucagon-, Epinephrin-, Norepinephrin-, Cortisol- oder Wachstumshormon-Reaktion auf eine Hypoglykämie.
Gastrische Motilität:
Bei gesunden Personen verzögerte eine Einzeldosis Eperzan von 100 mg gegenüber Placebo die Magenentleerung sowohl für feste Nahrung als auch für Flüssigkeiten.
QT-Studie:
Eperzan in der Dosierung 50 mg wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Wochen führte im Kumulationsgleichgewicht bei gesunden Personen nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
Insgesamt wurden 2'365 Patienten mit Typ-2-Diabetes mit Eperzan und 2530 Patienten mit anderen Studienmedikationen im Rahmen von 8 aktiv und placebokontrollierten klinischen Studien der Phase III behandelt. In diesen Studien wurde Eperzan in den Dosierungen 30 mg und 50 mg einmal wöchentlich beurteilt, wobei in 5 der 8 Studien die Möglichkeit zur Aufdosierung von Eperzan von 30 mg auf 50 mg einmal wöchentlich bestand. Über die 8 klinischen Studien und alle Behandlungsarme hinweg waren total 19% der Patienten älter als 65 Jahre (N = 937) und 2% (N = 112) waren älter als 75 Jahre, 52% waren männlich, der Body Mass Index (BMI) lag im Mittel bei 33 kg/m2. Siebenundsechzig Prozent der Patienten waren von weisser Hautfarbe, 15% waren Afroamerikaner/afrikanischer Abstammung, 11% waren asiatischer Abstammung und 26% hispano-/lateinamerikanischer Abstammung.
Insgesamt waren über die demographischen Untergruppen (Alter, Geschlecht, Hautfarbe/ethnische Abstammung, Dauer der Diabeteserkrankung) hinweg keine Unterschiede hinsichtlich glykämischer Wirksamkeit oder Körpergewicht beobachtbar.
Monotherapie
Die Wirksamkeit von Eperzan wird derzeit in einer dreijährigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multizenterstudie (n = 296) an Patienten untersucht, die mit Diät und angemessener Bewegung alleine keine adäquate Diabeteskontrolle erreicht haben. Die Patienten erhalten per Randomisierung (1:1:1) entweder Eperzan 30 mg einmal wöchentlich, Eperzan 30 mg einmal wöchentlich mit Aufdosierung auf 50 mg einmal wöchentlich in Woche 12 oder Placebo. Primärer Endpunkt war die HbA1c-Änderung gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen.
Gegenüber Placebo führte die wöchentliche subkutane Behandlung mit Eperzan 30 mg bzw. 50 mg zu einem statistisch signifikanten Rückgang der HbA1c-Werte von Studienbeginn zum primären Endpunkt in Woche 52. Die HbA1c-Änderung von Studienbeginn bis zum Erhebungszeitpunkt 6 Monate war für die beiden Dosierungen 30 mg einmal wöchentlich (0,9%) und 50 mg (1,1%) einmal wöchentlich ebenfalls statistisch signifikant (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: 52-Wochen-Ergebnisse der Eperzan-Monotherapiestudie

a Intenttotreat-Population – LOCF-Ansatz (Last Observation Carried Forward)
b Korrigierter Mittelwert
c p <0,05 für den Behandlungsunterschied
Kombinationstherapie
Zusatztherapie zu Metformin:
Die Wirksamkeit von Eperzan wird in einer laufenden 3-jährigen, randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie (n = 999) untersucht. Aufbauend auf einer Basistherapie mit Metformin ≥1500 mg täglich wurde Eperzan 30 mg s.c. wöchentlich (mit Möglichkeit zur Aufdosierung auf 50 mg wöchentlich nach mindestens 4 Behandlungswochen) mit Sitagliptin 100 mg täglich, Glimepirid 2 mg täglich (mit Möglichkeit zur Aufdosierung auf 4 mg täglich) oder Placebo verglichen. Primärer Endpunkt war die HbA1c-Änderung von Studienbeginn bis 2 Jahre gegenüber Placebo.
Die Ergebnisse nach 104 Wochen sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Eperzan zeigte eine anhaltende blutzuckersenkende Wirkung und war dem Placebo, Sitagliptin sowie Glimepiride in Bezug auf die HbA1c-Senkung gegenüber Studienbeginn statistisch überlegen. Unter Eperzan war die Gewichtsänderung gegenüber Studienbeginn dauerhaft, wurde über 104 Wochen hinweg aufrechterhalten und fiel signifikant stärker aus als unter Glimepirid (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: 104-Wochen-Ergebnisse der Vergleichsstudie mit Eperzan und Placebo als Zusatztherapie zu Metformin bei unter Metformin alleine unzureichend kontrollierten Patienten

a Intenttotreat-Population – LOCF-Ansatz (Last Observation Carried Forward)
b Korrigierter Mittelwert
c p <0,05 für den Behandlungsunterschied
Zusatztherapie zu Metformin plus Sulfonylharnstoff:
Die Wirksamkeit von Eperzan wird im Rahmen einer laufenden 3-jährigen, randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie (n = 657) untersucht. Aufbauend auf einer Basistherapie mit Metformin ≥1500 mg täglich wurde Eperzan 30 mg s.c. wöchentlich (mit Möglichkeit zur Aufdosierung auf 50 mg wöchentlich nach mindestens 4 Behandlungswochen) mit Placebo oder Pioglitazon 30 mg täglich (mit Möglichkeit zur Aufdosierung auf 45 mg täglich) verglichen. Primärer Endpunkt war die HbA1c-Änderung von Studienbeginn bis Woche 52 gegenüber Placebo.
Eperzan führte im Vergleich zu Placebo nach 52 Wochen zu einer statistisch signifikanten Senkung der HbA1c-Konzentration gegenüber Studienbeginn. Die Behandlung mit Eperzan erreichte in Bezug auf das HbA1c nicht die definierte Nichtunterlegenheitsgrenze (0,3%) gegenüber Pioglitazon. Die Änderung des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn unterschied sich unter Eperzan nicht signifikant von derjenigen unter Placebo, fiel gegenüber Pioglitazon jedoch signifikant geringer aus (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: 52-Wochen-Ergebnisse der Vergleichsstudie mit Eperzan und Placebo als Zusatztherapie bei unter Metformin ± Sulfonylharnstoff unzureichend eingestellten Patienten

a Intenttotreat-Population – LOCF-Ansatz (Last Observation Carried Forward)
b Korrigierter Mittelwert
c p <0,05 für den Behandlungsunterschied
Zusätzlich zu Insulin Glargin:
Die Wirksamkeit von Eperzan wurde in einer 52-wöchigen, randomisierten, offenen, multizentrischen Nichtunterlegenheitsstudie (n = 563) untersucht. Aufbauend auf einer Basistherapie mit Insulin Glargin (eingeleitet bei 10 Einheiten und aufdosiert auf ≥20 Einheiten täglich) wurde Eperzan 30 mg s.c. einmal wöchentlich (mit Aufdosierung auf 50 mg bei unzureichender Einstellung nach 8 Wochen) mit prandialem Insulin Lispro (Verabreichung täglich zu den Mahlzeiten, Einleitung gemäss aktuellem Versorgungsstandard, mit Aufdosierung auf eine wirksame Dosis) verglichen. Primärer Endpunkt war die Änderung der HbA1c-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert nach 26 Wochen.
In Woche 26 betrug die durchschnittliche tägliche Dosis von Insulin Glargin 53 IE in der Gruppe mit Eperzan und 51 IE in der Gruppe mit Insulin Lispro. Die mittlere tägliche Dosis Insulin Lispro in Woche 26 betrug 31 IE, wobei 69% der mit Eperzan behandelten Patienten das Arzneimittel in der Dosierung 50 mg wöchentlich erhielten. Nach 26 Wochen unterschritt der Behandlungsunterschied zwischen Eperzan und Insulin Lispro in Bezug auf die HbA1c-Konzentrationen mit 0,2% die festgelegte Nichtunterlegenheitsgrenze (0,3%). Die Behandlung mit Eperzan führte im Durchschnitt zu einer Gewichtsabnahme, gegenüber einer durchschnittlichen Gewichtszunahme unter Insulin Lispro; der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen erreichte statistische Signifikanz (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: 26-Wochen-Ergebnisse der Vergleichsstudie mit Albiglutid und Placebo als Zusatztherapie bei unter Insulin Glargin unzureichend kontrollierten Patienten

a Intenttotreat-Population – LOCF-Ansatz (Last Observation Carried Forward)
b Korrigierter Mittelwert
c p <0,05 für den Behandlungsunterschied
Bei Patienten, welche die gesamte Studie durchliefen (52 Wochen) betrug der korrigierte Mittelwert der HbA1c-Änderung gegenüber Studienbeginn -1,0% unter Eperzan (N = 121) und -0,9% unter Insulin Lispro (N = 141). Der korrigierte Mittelwert der Körpergewichtsveränderung von Studienbeginn bis Woche 52 betrug -1,0 kg für Eperzan (N = 122) und +1,7 kg für Insulin Lispro (N = 141). Nicht berücksichtigt wurden Daten von Patienten, bei denen die nach einer Wirksamkeitsbeurteilung bei Überschreitung der Blutzuckergrenzwerte zulässigen Antidiabetika eingesetzt wurden.
Aktiv kontrollierte Studie versus Insulin Glargin in Kombination mit Metformin ± Sulfonylharnstoff:
Die Wirksamkeit von Eperzan wird in einer laufenden 3-jährigen, randomisierten (2:1), offenen, Insulin Glargin-kontrollierten Nichtunterlegenheitsstudie (n = 735) untersucht. Aufbauend auf einer Basistherapie mit Metformin ≥1500 mg täglich (mit oder ohne Sulfonylharnstoff) wurde Eperzan 30 mg s.c. wöchentlich (mit Möglichkeit zur Aufdosierung auf 50 mg wöchentlich) mit Insulin Glargin (eingeleitet mit 10 Einheiten und wöchentlich gemäss Fachinformation aufdosiert) verglichen. Primärer Endpunkt war die Änderung der HbA1c-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen. Die Tagesgesamtdosis Insulin Glargin lag zu Behandlungsbeginn zwischen 2 und 40 Einheiten (mediane Tagesdosis: 10 Einheiten) und in Woche 52 zwischen 3 und 230 Einheiten. Die mediane Tagesdosis Insulin Glargin vor Rescue-Therapie aufgrund einer hyperglykämischen Entgleisung lag bei 10 Einheiten (Bereich: 2 bis 40 Einheiten) bei Studienbeginn und bei 30 Einheiten (Bereich: 3 bis 230 Einheiten) in Woche 52. Siebenundsiebzig Prozent der Patienten unter Eperzan erhielten die Aufdosierung auf 50 mg s.c. wöchentlich.
Der HbA1c-Behandlungsunterschied lag mit 0,1% (-0,04; 0,27) zwischen Eperzan und Insulin Glargin unterhalb der festgelegten Nichtunterlegenheitsgrenze (0,3%). Unter Eperzan wurde im Durchschnitt eine Gewichtsabnahme beobachtet, gegenüber einer durchschnittlichen Gewichtszunahme unter Insulin Glargin; der Unterschied hinsichtlich der Gewichtsveränderung war statistisch signifikant (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6: 52-Wochen-Ergebnisse der Vergleichsstudie mit Eperzan und Insulin Glargin als Zusatztherapie bei unter Metformin ± Sulfonylharnstoff unzureichend kontrollierten Patienten

a Intenttotreat-Population – LOCF-Ansatz (Last Observation Carried Forward)
b Korrigierter Mittelwert
c p <0,05 für den Behandlungsunterschied
Bei Patienten mit mindestens 104-wöchiger Behandlungsdauer betrug der korrigierte Mittelwert der HbA1c-Änderung gegenüber Studienbeginn -0,97% unter Eperzan (N = 182) und -1,04% unter Insulin Glargin (N = 102). Der korrigierte Mittelwert der Körpergewichtsveränderung von Studienbeginn bis Woche 104 betrug -2,6 kg für Eperzan (N = 184) und +1,4 kg für Insulin Glargin (N = 104). Nicht berücksichtigt wurden Daten von Patienten, bei denen die nach einer Wirksamkeitsbeurteilung bei Überschreitung der Blutzuckergrenzwerte zulässigen Antidiabetika eingesetzt wurden.
Aktiv kontrollierte Studie versus Liraglutide in Kombination mit Metformin, Thiazolidindion1 oder Sulfonylharnstoff (als Monotherapie oder duale Therapie):
Die Wirksamkeit von Eperzan wurde in einer 32-wöchigen, randomisierten, offenen, Liraglutide-kontrollierten Nichtunterlegenheitsstudie (n = 805) beurteilt. Eperzan 30 mg s.c. einmal wöchentlich (mit Aufdosierung auf 50 mg einmal wöchentlich bei Woche 6) wurde verglichen mit Liraglutide 1,8 mg täglich (Aufdosierung von 0,6 mg in Woche 1 und 1,2 mg zwischen Woche 1 und Woche 2) in Patienten, die unter Mono- oder Kombinationstherapie mit oralen Antidiabetika (Metformin, Thiazolidindion1 oder Sulfonylharnstoffe) unzureichend kontrolliert waren. Primärer Endpunkt war die Änderung der HbA1c-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert nach 32 Wochen.
Der Behandlungsunterschied von 0,2% zwischen Albiglutid und Liraglutide erreichte die festgelegte Nichtunterlegenheitsgrenze nicht (0,3%) (siehe Tabelle 7).
1 Eperzan ist für die Kombinationstherapie mit Pioglitazon nicht zugelassen.
Tabelle 7: 32-Wochen-Ergebnisse der kontrollierten Studie mit Eperzan versus Liraglutidea

a Intenttotreat-Population – LOCF-Ansatz (Last Observation Carried Forward)
b Korrigierter Mittelwert
c p <0,05 für den Behandlungsunterschied
Aktiv kontrollierte Studie vs. Sitagliptin in Patienten mit Typ-2-Diabetes und verschiedenen Graden von Nierenfunktionseinschränkung:
Die Wirksamkeit von Eperzan wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten 52-wöchigen Studie an 486 Patienten mit leichter, mässiger oder hochgradiger Nierenfunktionseinschränkung untersucht, die unter einem laufenden Regime aus diätetischen Massnahmen und körperlicher Aktivität oder einer anderen antidiabetischen Therapie nicht angemessen kontrolliert waren. Eperzan 30 mg s.c. wöchentlich (mit Aufdosierung auf 50 mg wöchentlich, falls erforderlich) wurde mit Sitagliptin verglichen. Die Dosierung von Sitagliptin erfolgte in Abhängigkeit von der Nierenfunktion (100 mg täglich bei leichter Nierenfunktionseinschränkung mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate [eGFR] von ≥50 bis 89 ml/min), 50 mg bei mässiger Nierenfunktionseinschränkung [eGFR ≥30 bis <50 ml/min] und 25 mg täglich bei hochgradiger Nierenfunktionseinschränkung [eGFR <30 ml/min]). Primärer Endpunkt war die Änderung der HbA1c-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert nach 26 Wochen.
Die Behandlung mit Eperzan führte gegenüber Sitagliptin zu einer statistisch signifikanten HbA1c-Senkung zwischen Studienbeginn und Woche 26. Der modelladjustierte Mittelwert der HbA1c-Reduktion gegenüber Studienbeginn betrug unter Eperzan bei Patienten mit leichter, mässiger oder hochgradiger Nierenfunktionseinschränkung -0,80 (n = 125), 0,83 (n = 98) bzw. -1,08 (n = 19) (siehe Tabelle 8).
Tabelle 8: 26-Wochen-Ergebnisse der Studie mit Eperzan 30 mg einmal wöchentlich subkutan (mit möglicher Aufdosierung auf 50 mg) vs. Sitagliptin (dosiert angepasst an Nierenfunktion) bei Patienten mit verschiedenen Graden von Nierenfunktionseinschränkung

a Intenttotreat-Population – Last Observation Carried Forward (ITT-LOCF)
b Korrigierter Mittelwert
c p <0,05 für den Behandlungsunterschied
Kardiovaskuläre Sicherheit:
Anhand einer Interims-Metaanalyse von 9 klinische Studien (8 grosse Wirksamkeitsstudien und 1 japanische Phase-II-Studie) von bis zu 2-jähriger Dauer wurde die kardiovaskuläre Sicherheit von Eperzan (N = 2'600) gegenüber allen Vergleichsbehandlungen (N = 2'681) innerhalb dieser Studien beurteilt. Im Rahmen eines als MACE+ (Major Adverse Cardiac Events plus) bezeichneten Endpunktes wurde neben den MACE-Endpunkten (akuter Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulär bedingter Tod) auch die Hospitalisierung aufgrund von instabiler Angina pectoris erfasst. Die Hazard Ratio für Eperzan versus Vergleichsbehandlungen in Bezug auf den MACE+ betrug 0,93 (97,55%-CI: 0,55; 1,58) und lag damit unterhalb der festgelegten Nichtunterlegenheitsgrenze (1,8). Die für einen erstmaligen MACE+ beobachteten Inzidenzraten betrugen für Eperzan 1,0 und für alle Vergleichsbehandlungen insgesamt 1,1 Ereignisse pro 100 Personenjahre.