Präklinische Daten

In speziellen Rattenstudien wurde eine Albiglutid-vermittelte Erhöhung der β-Zellmasse beobachtet. Die klinische Bedeutung der in Affenstudien gemessenen verringerten Herzgewichte ist unklar. Ebenso die Bedeutung der bei höheren Dosen von Albiglutid in Tieren dieser Spezies vorgefundene erhöhte Inzidenz von Zysten in Thymus oder Reproduktionsorganen.
In einer 52-wöchigen Studie an Affen wurde bei 50 mg/kg/Woche (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 75-Fachen der klinischen Exposition) ein geringfügiger Gewichtsanstieg des Pankreasgewebes festgestellt, der mit einer Hypertrophie der Acinuszellen sowie einer Erhöhung der Inselzellmasse assoziiert war. Die Gewichtsveränderungen des Pankreasgewebes gingen nicht mit histomorphologischen Auffälligkeiten oder Anzeichen einer erhöhten Proliferation einher.
Da es sich bei Albiglutid um ein rekombinantes Protein handelt, wurden keine Genotoxizitätsstudien durchgeführt. Angesichts der Immunogenität bei Nagetieren wurden mit Albiglutid keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt. In zweijährigen Karzinogenitätsstudien mit anderen GLP-1-Rezeptoragonisten wurden bei Ratten C-Zell-Hypertrophie und thyreoidale C-Zell-Tumoren beobachtet. Assoziiert mit einer Calcitonin-Induktion. Albiglutid produzierte dosisabhängig Erhöhungen der Calcitonin-Serumspiegel in einer Studie über 21 Tage in Mäusen. Dies deutet darauf hin, dass bei Nagetieren thyreoidale Zelltumoren theoretisch auch für Albiglutid möglich sind. An den Schilddrüsen von Affen wurden bei Dosen bis 50 mg/kg/Woche für die Dauer von bis zu 52 Wochen (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 75-Fachen der klinischen Exposition) keine auf Albiglutid zurückzuführenden Auffälligkeiten festgestellt. Es ist nicht bekannt, inwiefern die mit anderen GLP-1-Rezeptoragonisten festgestellten Befunde klinische Relevanz besitzen.
In Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität von Albiglutid bei Mäusen wurden bei Dosen bis 50 mg/kg/Tag (resultierend in einem niedrigen Vielfaches der klinischen Exposition) keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität festgestellt. Die bei männlichen Mäusen der Hochdosisgruppe beobachteten verminderten Prostatagewichte blieben ohne Auswirkungen auf die Fertilität. Es zeigte sich lediglich eine leichte Verlängerung der zur Verpaarung notwendigen Zeit. Bei mit hohen Dosen behandelten weiblichen Mäusen wurden Zyklusveränderungen, Prä- und Postimplantationsverluste und fetale Skelettveränderungen beobachtet. Dabei handelte es sich vermutlich um sekundäre Befunde, die auf maternale Toxizität (vermindertes Körpergewicht und eingeschränkte Futteraufnahme) zurückzuführen sind. Die Nachkommen von Mäusen, die während der Organogenese-Phase mit Dosen von 50 mg/kg/Tag behandelt wurden, wiesen vor dem Absetzen ein reduziertes Gewicht auf, das sich nach dem Absetzen normalisierte und zeigten Dehydratation und niedrige Körpertemperatur sowie eine Verzögerung der Separation von Eichel und Vorhaut. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag (Exposition vergleichbar mit der klinischen Exposition) wurden keine Auswirkungen beobachtet.
In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen, denen während der Gestation oder Laktation Albiglutid verabreicht wurde, zeigte sich bei Dosen ≥1 mg/kg/Tag (Exposition unter der klinischen Exposition) ein reduziertes Körpergewicht der F1-Generation vor dem Absetzen. Ausgenommen bei weiblichen F1-Tieren, deren Mütter peripartal (Trächtigkeitsende bis 10 Tage post partum) mit ≥5 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 2,2-Fachen der klinischen Exposition) behandelt worden waren, normalisierte sich das verminderte Körpergewicht nach dem Absetzen ohne sonstige Auswirkungen auf die Entwicklung. Im Blutplasma der Nachkommen war Albiglutid nachweisbar.
In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung an der Maus wurde bei allen Dosen (≥1 mg/kg/Tag) eine erhöhte Mortalität und Morbidität der laktierenden Muttertiere festgestellt. Erhöhte Mortalität konnte in früheren toxikologischen Studien weder bei nichtlaktierenden bzw. nichtträchtigen noch bei trächtigen Mäusen beobachtet werden. Diese Ergebnisse sprechen für das für diese Spezies beschriebene Laktationsileus-Syndrom. Da die Deckung des Energiebedarfs für die Milchbildung für den Menschen im Verhältnis zur Maus eine viel geringere Belastung darstellt und der Mensch über grössere Energiereserven verfügt, wird die bei laktierenden Mäusen beobachtete Mortalität als für den Menschen nicht relevant eingestuft.