Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Eperzan bei Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 wurde im Rahmen von 8 aktiv und placebokontrollierten klinischen Studien der Phase III an insgesamt 2'365 Patienten unter Behandlung mit Eperzan (3'623 Patientenjahre) untersucht.
Zu den Basistherapien in diesen Studien gehörten Diät und Bewegung, Metformin, Sulfonylharnstoff, Thiazolidindion, Insulin Glargin oder eine Kombination verschiedener Antidiabetika.
Die Studien dauerten zwischen 32 Wochen und 3 Jahren. Die nachfolgenden Häufigkeitskategorien beziehen sich auf die gepoolten Daten für die beiden Eperzan-Dosierungen 30 mg oder 50 mg, jeweils einmal wöchentlich subkutan.
In klinischen Studien mit Eperzan wurde das Auftreten von akuter Pankreatitis gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei ≥5% der Patienten unter Eperzan und häufiger als bei Patienten unter der Vergleichssubstanz (einschliesslich Placebo) auftraten, waren Durchfall (12,9% versus 9,2%), Übelkeit (11,5% versus 10,6%) und Reaktionen an der Injektionsstelle wie Hautausschlag, Erythem oder Juckreiz an der Injektionsstelle (15,4% versus 6,7%).
Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend als bevorzugte Bezeichnung gemäss MedDRA-Terminologie nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien basieren auf der kumulativen Inzidenz der unter Eperzan beobachteten unerwünschten Wirkungen. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100) und selten (≥1/10'000 bis <1/1000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgelistet.
Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen in Phase-III-Studien

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen:
Pankreatitis:
Die Pankreatitis-Inzidenz in den klinischen Studien (Fälle, die als wahrscheinlich mit der Behandlung zusammenhängend eingestuft wurden) betrug 0,3% für Eperzan, verglichen mit 0% für Placebo und 0,1% für die Vergleichsmedikationen (also Liraglutide, Pioglitazon, Glimepirid, Sitagliptin und Insulin Glargin), jeweils mit oder ohne weitere antidiabetische Hintergrundtherapie (z.B. Metformin).
Gastrointestinale Störungen:
In placebokontrollierten klinischen Studien traten gastrointestinale Störungen unter Eperzan häufiger auf als unter Placebo (39% versus 33%). Durchfall (13,1% versus 10,5%), Übelkeit (11,1% versus 9,6%), Erbrechen (4,2% versus 2,6%) und Verstopfung (4,6% versus 5,1%) waren die am häufigsten gemeldeten gastrointestinalen Störungen. Die meisten Störungen traten innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate auf. Die Inzidenz von Behandlungsabbrüchen infolge einer gastrointestinalen Störung war gering und unter Eperzan und Placebo vergleichbar (jeweils 1,7%).
In einer 32-wöchigen Vergleichsstudie mit Liraglutide traten Übelkeit (29,2% versus 9,9%) und Erbrechen (9,3% versus 5,0%) unter Liraglutide häufiger auf als unter Eperzan, während es in beiden Gruppen mit vergleichbarer Häufigkeit zu Durchfall kam (13,5% versus 14,9%). Der Inzidenzunterschied bei gastrointestinalen Störungen beruht hauptsächlich auf den Störungen, die innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen auftraten.
Gastrointestinale Störungen traten bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionseinschränkung (GFR 15 bis 59 ml/min/1.73 m2) häufiger auf als bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsbeeinträchtigung oder normaler Nierenfunktion.
Reaktionen an der Applikationsstelle:
In placebokontrollierten klinischen Studien von bis zu dreijähriger Dauer traten Reaktionen an der Injektionsstelle (meist Hautausschlag, Erythem oder Juckreiz an der Injektionsstelle) bei 17,6% der Patienten unter Eperzan (N = 923) und bei 7,5% der Patienten unter Placebo (N = 468) auf und führten bei 2% aller Patienten unter Eperzan zum Behandlungsabbruch. Im Allgemeinen waren Reaktionen an der Injektionsstelle leichter Ausprägung und erforderten keine Behandlung. Von den Patienten, bei denen es zu einer Reaktion an der Injektionsstelle kam, verzeichneten ungefähr zwei Drittel lediglich 1 oder 2 Reaktionen (siehe «Eigenschaften und Wirkungen»).
Immunogenität:
In den 7 integrierten klinischen Studien der Phase III (32 Wochen bis mindestens 104 Wochen), wurden bei 116 von 2'098 Patienten (5,5%) zu beliebigen Zeitpunkten während der Studien Antikörper gegen Albiglutid nachgewiesen. In keinem Fall führten diese Antikörper in vitro zur Neutralisierung der Wirkung von Albiglutid; die Antikörperbildung war nicht mit einer verminderten Wirksamkeit (bezogen auf die HbA1c-Werte und die Nüchtern-Plasmaglucose [FPG]) oder Veränderungen der Pharmakokinetik von Albiglutid assoziiert. Im Allgemeinen erwies sich die Antikörperreaktion als transitorisch und nicht persistierend. Die Antikörpertiter waren allgemein niedrig und unterschieden sich nicht von denjenigen einer kleinen Zahl von Patienten (~0,6%), bei denen vor Behandlungsbeginn Albiglutid-kreuzreaktive Antikörper nachgewiesen worden waren. Entsprechend der hohen Homologie von Albiglutid mit dem humanen GLP-1 fielen bei Patienten mit Anti-Albiglutid-Antikörpern auch die Tests auf Anti-GLP-1-Antikörper positiv aus, wobei die Antikörper in keinem Fall eine neutralisierende Wirkung aufwiesen.
Obwohl bei den meisten Patienten mit Reaktionen an der Injektionsstelle keine Antikörper nachweisbar waren (~85%), traten Reaktionen an der Injektionsstelle häufiger bei antikörperpositiven (40,5%, N = 116) als bei antikörpernegativen Patienten (14,2%, N = 1.927) auf. Diese Ereignisse waren meist leichter Ausprägung, liessen sich in der Regel ohne eine Unterbrechung der Behandlung beheben und führten nicht zum Behandlungsabbruch. Reaktionen an der Injektionsstelle fielen bei antikörperpositiven Patienten nicht stärker aus und hielten auch nicht länger an als bei antikörpernegativen Patienten. Ansonsten waren die unerwünschten Ereignisse in Art und Häufigkeit bei antikörperpositiven und antikörpernegativen Patienten im Allgemeinen vergleichbar. Bei antikörperpositiven Patienten wurden keine auf Überempfindlichkeit zurückzuführenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse festgestellt.
Hypoglykämie:
Über alle 8 klinischen Studien der Phase III hinweg trat bei insgesamt 5 Patienten unter Eperzan eine Hypoglykämie auf, deren Behandlung die Unterstützung durch eine andere Person erforderte. Die meisten dieser Patienten erhielten gleichzeitig einen Sulfonylharnstoff oder Insulin; in keinem Fall war eine Hospitalisierung oder ein Abbruch der Behandlung erforderlich.
Bei Anwendung von Eperzan als Monotherapie war die Inzidenz von symptomatischen Hypoglykämien (<3,9 mmol/l) unter Eperzan 30 mg (2%), Eperzan 50 mg (1%) und Placebo (3%) vergleichbar.
Die Rate von symptomatischen Hypoglykämien war höher, wenn Eperzan in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (15% bis 22%) oder Insulin (18%) angewendet wurde, als wenn die Kombination keinen Sulfonylharnstoff und kein Insulin umfasste (1% bis 4%). Bei Patienten, die randomisiert anderen Vergleichsmedikationen zugeteilt worden waren, betrug die Inzidenz von symptomatischen Hypoglykämien bei Anwendung mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin 7% bis 33% und bei Kombinationen ohne diese Arzneimittel 2% bis 4%.
Pneumonie:
In den 7 integrierten klinischen Studien trat bei 1,8% der Patienten unter Eperzan sowie bei 0,8% der Patienten in der Gesamtgruppe aller Vergleichsbehandlungen eine Pneumonie auf. Bei Eperzan traten diese Pneumonie-Einzelepisoden bei Teilnehmern von Studien mit 32-wöchiger bis 3-jähriger Dauer auf.
Vorhofflimmern/-flattern:
In den 7 integrierten klinischen Studien trat bei 1,2% der Patienten unter Eperzan sowie bei 0,5% der Patienten in der Gesamtgruppe aller Vergleichsbehandlungen Vorhofflimmern/-flattern auf. Sowohl in der Eperzan-Gruppe als auch in der Gesamtgruppe aller Vergleichsbehandlungen handelte es sich bei den von Ereignissen betroffenen Patienten in der Regel um männliche, ältere Personen bzw. um Personen mit beeinträchtigter Nierenfunktion. Bei Eperzan war kein offensichtlicher Zusammenhang mit der Dosis oder der Behandlungsdauer feststellbar.
Herzfrequenz:
In den Phase-III-Studien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes wurde ein geringer Anstieg der Herzfrequenz (1-2 Schläge pro Minute) mit Albiglutid beobachtet. In einer QT-Studie an gesunden Probanden wurde nach wiederholter Gabe von Albiglutid 50 mg ein Anstieg der Herzfrequenz um 6-8 Schläge pro Minute gegenüber dem Ausgangswert beobachtet.